chuka_lis

Коронавирус, вызывающий гепатит у мышей (ВМГ)- тоже относится к бета-коронавирусам, как и САРС2, но только к другой подгруппе.
Мышиный гепатит, неприятная бяка, и его много штаммов (как и другие короны, этот вирус хорошо рекомбинирует, да и мутирует, и выводятся более патогенные штаммы, которые косят популяции лабораторных мышей).
Основное заболевание- энтерит-гепатит, и чаще острый, у молодежи чаще, чем у взрослых, и одни линии мышей более чувстивтельны, чем другие. Еще для ВМГхарактерен энцефаломиелит и пр. При том, выраженно болезнь протекает, обычно, только у некоторой доли популяции. Ну и смертью оканчивается у них же.
Вирус, где-то "классический" для изучения корон. И именно его используют, чтоб на мышиной модели изучать.. множественный рассеянный склероз. Потому что вирус активно поражает не только печень, но и мозг и нервы. С механизмом  еще разбираются, но общая идея- вирус поражает нервную систему, иммунитет ее атакует, получается демиелинизация нервных волокон- что и  приводит к характерной симптоматике склероза. Так же, этот вирус может заражать иммунные клетки.
А то что он делает в печени,  можно посмотреть тут. Наверное это все исследовано достаточно, тк про вирус знают со средины прошлого века. Вообще, вирус очень заразный, и тропность у него высокая что к тканям жкт, что нервной системы.  И болеть могут и взрослые мыши, и мальцы.
 Касательно этого вируса, считается, что портом для его входа в клетки служит рецептор CEACAM1 Его еще называют "раково-эмбриональный антиген" (из суперсемейства иммуноглобулинов). Тк обнаружили как маркер рака (тк он начинает продуцироваться  при сбитых настройках (эмбриональный же, связан с активным делением) и секретироваться тоже, и его находят в крови при раке прямой кишки итп).  Но, конечно, не это его функция.
Рецептор, через который мышиный коронавирус входит.. это белок межклеточной адгезии, который экспрессируется на лейкоцитах, эпителии и эндотелии. То есть много где.
В природе, раньше думали, что МВГ не особо часто встречается, но в 2000-х, что любопытно, обнаружили, что в природе штаммы этого коронавиурса могут поражать крыс и птиц (буревестников), причем заболевание у них протекает по более широкому спектру, включая респираторные формы, поражения желез, кожные, и пневмонию. А вот в 2021 году- обратили внимание, что дикие мыши им болеют, на Канарах. Подозреваю, что его редко обнаруживали, тк. особо не искали. Да и вирус может быть менее заметен в дикой популяции,  тк она без имбридинга, более устойчива, больше асимптмоатичных иолигосимптоматичных форм болезни, то и количество выраженных болезней и смертей может быть меньше, чем в  виварии. И вообще, в природе сложнее отследить, и денег на это выделяется меньше.
Однако, некоторые находки есть, которые свидетельствуют в пользу  приличной вариативности  вируса, и широты симптоматики у разных видов.
 Как образец,  этот мышиный коронавирус, может быть и образцом для  "ожиданий" чего-то  подобного от коронавируса САРС-2.
У которого со временем тоже могут появиться разные штаммы, и сильно отличные от оригинала, и менее, и более патогенные для людей (или животных, когда он им передастся), с упором  поражения на разные системы- включая и печень, и нервную систему (как для ВМГ), и индивидуальная восприимчивость и возраст, тоже могут играть большую роль в патогенезе ковида (грядущих  его штаммов).

Автор популярно и довольно сжато изложила основные моменты, мне понравилось, потому  копирую ее пост,  и другим пригодится.( Read more... )

Если внимательно рассмотреть картинку, можно заметить, что симпатическая нервная система — про активную жизнь во внешнем мире: стимулирует дыхание и кровообращение и тормозит пищеварение. Плюс подстраивает зрение к взгляду вдаль. А парасимпатическая — наоборот. Она про покой, пищеварение и сон. И взгляд на ближние предметы. Это если сильно упрощать, но без упрощений не получится.

При стрессе возбуждается симпатическая нервная система: усиленное дыхание и кровообращение обеспечивает приток крови к мышцам (и отток от желудочно-кишечного тракта), чтобы мышцы могли кинуться в бой или удрать. Первая реакция на стресс обусловлена именно этой системой. То, что регистрирует полиграф - её реакции. 

Нейроэндокринная система

Та же симпатическая нервная система стимулирует выброс адреналина мозговым слоем надпочечников. Адреналин — не просто гормон. По сути, мозговой слой надпочечников — это сильно разросшийся нервный ганглий, секретирующий вещество, очень сильно напоминающее медиатор в дистальных синапсах симпатической нервной системы — норадреналин. 

Адреналин работает так же, но с некоторыми отличиями: его действие дольше и он влияет на обмен веществ — стимулирует высвобождение глюкозы и жирных кислот из их депо и деятельность ЦНС. Мозг начинает быстро соображать, что позитивно.

Эндокринная система

Эндокринная система тут представлена гипоталамусом, гипофизом, корковым слоем надпочечников и щитовидной железой.  Эта вертикаль с отрицательной обратной связью, в результате деятельности которой надпочечники выделяют в кровь большое количество кортизола, а щитовидка — тироксина и трийодтиронина. Это, конечно, далеко не всё: там играют свою роль, например, соматотропнин, а параллельно — бета-эндорфины, пытающиеся как-то ограничить повреждающее действие стресса.

Но глобально действие кортизола и гормонов щитовидной железы направлено на мобилизацию. Это:

— усиленный синтез глюкозы как самого быстрого источника энергии

— подавление синтеза белка: аминокислоты разбирают дня синтеза глюкозы, снижается количество гормонов-анаболиков (инсулин и половые гормоны)

— распад жиров, вывод в кровоток свободных жирных кислот

— стойкое повышение артериального давления не только за счёт влияния адреналина и норадреналина (а кортизол усиливает их действие) и гормонов щитовидки, но и за счёт повышения объёма крови (задержка натрия и воды)

— подавление иммунной системы и реакций воспаления. Кортизол вызывает уменьшение тимуса, лимфоузлов и селезёнки плюс угнетение продукции клеток иммунной системы в костном мозге и напрямую подавляет процесс воспаления.

— усиление продукции эритроцитов, тромбоцитов и нейтрофилов за счёт того же влияния на костный мозг.

Иммунная система

Выше почти всё уже было сказано. Иммунная система угнетается на всех уровнях: от подавления воспаления до снижения синтеза иммунокомпетентных клеток и банального уменьшения в размерах тимуса, лимфоузлов и селезенки.

Зачем это нужно? Чтобы не отвлекаться от всеобщей мобилизации. Изначально предполагается, что стресс это ненадолго, так что с повреждениями разберёмся потом. 

Как важный эффект подавления воспаления так сказать на местах: снижается выработка медиаторов, стимулирующих болевые рецепторы в поврежденных тканях. Человек в сильном стрессе намного слабее чувствует боль, способность бежать со сломанным бедром — не метафора. Одним из самых больших впечатлений из этой области для меня был пациент с 80% ожогами всего тела (что-то красил и закурил), который пришел к нам в приёмное отделение сам, своими ногами, и даже особо ни на что не жаловался.

Это про основные механизмы. А теперь давайте посмотрим на стресс как на нечто, развернутое во времени. Тут не обойтись без отцов-основателей, а именно Г.Селье. Вот так он описывает стадии стресса. 

По стадиям. 

1. Фаза тревоги. Делится на стадию шока и противошока, длится до 48 часов. Сразу скажу, что на сроки тут стоит смотреть очень философски. Именно на стадии противошока происходит мобилизация всех систем. А стадию шока нужно просто пережить, если получится.
2. Во время фазы адаптации постепенно снижается разгул симпатики и адреналина, бал вовсю правит кортизол. У организма повышается устойчивость ко всему, не только к тому фактору, который вызвал стресс. Какой ценой — см.выше. Как только цена становится непомерной, наступает фаза истощения. Заметьте, истощение может и не наступить, если адаптация пройдёт успешно и всё завершится именно на ней: бежать или драться уже не нужно, возвращаем баланс симпатики и парасимпатики, снижаем уровень кортизола и возвращаем энергетические ресурсы из режима мобилизации в режим анаболизма, то бишь строительства. И разрешаем иммунной системе разобраться с повреждениями. Всё, выдохнули, живём дальше. 
3. Во время фазы истощения ещё раз запускаются механизмы тревоги — с симпатикой и адреналином. А кортизол падает: продуцирующая его кора надпочечников оказывается истощена. Если всё пойдёт дальше, организм погибнет.

А теперь немного про срывы и осложнения

1. В экстремальных состояниях деятельность коры головного мозга и лимбической системы, способных притормозить гипоталамус, резко тормозится. Вырвавшийся из-под контроля гипоталамус начинает стимулировать симпатику и разбрасываться адреналином с кортизолом в таких количествах, что вызывает быстрое истощение: острую надпочечниковую недостаточность. А она сама по себе смертельно опасна.
2. Система кровообращения. Стресс стимулирует систему кровообращения, соответственно, гипертония, инфаркты, инсульты часто прямые его следствия. Из необычного можно вспомнить кардиомиопатию такоцубо — синдром разбитого сердца. Почему-то на фоне стресса часть миокарда прекращает сокращаться. Временно. Если человек это «временно» переживёт, что не факт, то сократимость скорее всего восстановится.
3. Пищеварительная система.  Помните, симпатическая нервная система тормозит пищеварение? Вот. Во-первых, в пищеварительном тракте, в первую очередь, в желудке банально снижается кровоток. Ибо кровь нужнее сражающимся или убегающим мышцам. Ниже кровоток — ниже устойчивость слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки к агрессивным пищеварительным сокам. Во-вторых, кортизол снижает выработку факторов, защищающих слизистую — слизи и бикарбонатов. Это побочный эффект его противовоспалительного действия. Так что эрозии, язвы и желудочно-кишечные кровотечения — в списке основных последствий стресса.
4. Торможение анаболических процессов — всякого рода дистрофии. Особенно у детей. Психологи говорят: стресс тормозит развитие. Так вот речь не только об интеллектуальном, но и о вполне физическом.
5. Депрессия иммунной системы становится причиной тяжелых воспалительных заболеваний, казалось бы «на пустом месте». Это, как вы понимаете, уже отсроченные последствия. И опухоли. По тем же причинам: во время стресса ослабляется деятельность «внутренней полиции», отслеживающей опухолевые трансформации клеток.
6. И не могу не сказать: для астмы стимуляция симпатики и выброс адреналина целительны. Оба этих фактора расширяют бронхи. Я, конечно далека от идеи, что человека в приступе бронхоспазма стоит напугать, но некоторые резоны в этом есть. 
7. Изменения психики. Для психики работает та же схема Г. Селье. Вот как её описывают психологи с психиатрами.

Ну и вечный вопрос: что делать? Ох.

1. Убрать стрессогенный фактор. По возможности. Всё остальное работает хуже.
2. Кардиолог наш лучший друг. Вместе с психиатром, естественно.  Гипотензивные, снижающие число сердечных сокращений, антиаритмики, вот это всё — принимать по расписанной кардиологом схеме, не отлынивая. Архиважно.
3. Защита слизистой желудка. Препараты, снижающие секрецию соляной кислоты и обволакивающие слизистую. 
4. Бдить, не пропускать момент, когда нужна медицинская помощь.
5. Сон. Не получается так, со снотворными. Без сна все процессы разрушения ускоряются.
6. И отдельно про острые моменты, особенно в первой фазе. Есть много рекомендаций психологов и психиатров, куча упражнений и практик. Если абстрагироваться от нюансов, то все они — про включение парасимпатики. Метафорически: в стрессе мы находимся как будто вне своего тела. Мы не чувствуем боль, у нас приглушены тактильные ощущения, чувство вкуса, обоняние, изменена температурная чувствительность. У нас выключены механизмы заботы о внутреннем состоянии. Это не психология, а вполне себе физиология. Суть всех этих практик и советов — попробовать разбудить заблокированные чувства и заставить парасимпатику компенсировать и приглушить симпатику. Что лично мне кажется правильным (напомню, я не психолог и не психиатр):

— Питьё. Симпатика выключает все пищеварительные железы, в том числе и слюнные. Слизистые рта пересыхают. Смачивая их, глотая воду, мы будим парасимпатику. Есть в остром состоянии скорее всего не получится, но если вдруг — отлично. Значит, всё не так плохо.

— Дыхание. Все упражнения, предполагающие медленное дыхание с длинными выдохами — пробуждение парасимпатики. Очень действенно.

— Тактильные ощущения. Прикосновения, тепло, точечные массажи, вот это всё. Туда же. Возвращение в тело, пробуждение парасимпатики.

— Тепло. Симпатика и адреналин сужают подкожные сосуды, терморецепторы кожи начинают замерзать. Тепло, расширение этих сосудов — туда же. Исключение — реакции вроде истерики, агрессии и психомоторного возбуждения. 

Всё это стоит применять, если человек, которому вы пытаетесь помочь, вступает в контакт. Отсутствие реакций, даже если человек сидит и дышит — повод вызвать скорую. Приедут, скорее всего, психиатры, что правильно.

Ну и чисто по опыту общения с родственниками пациентов, часто это люди в том самом остром стрессе. 

В первой фазе помогает разговаривать. Долго, спокойно, в принципе, о чём угодно: человек слышит не содержание, а интонации. Посадить, дать выпить воды, убедиться, что сегодня он не останется один. Если разрыдается — отлично, ни в коем случае не останавливать. Слёзы целительны.

Во второй фазе, если видишь родственника каждый день (во времена разрешенных посещений это бывало часто), банально спрашивать: вы спите? вы едите, регулярно? вы не один? И напоминать, что силы понадобятся потом, когда близкий будет переведён в отделение и выписан домой. Так что растрачивать их сейчас — непозволительная роскошь. 

Часто на этой стадии бывает агрессия, естественно в наш адрес. Напоминать себе, что сейчас человек не адекватен. Очень плохая идея пытаться воспитывать или проявлять ответную агрессию. Есть грех, иногда срываюсь, но бывает стыдно уже через пару минут. Слабого не добивают. Снисходительные интонации тоже не помогают, а скорее провоцируют агрессию. Увы, помогают только спокойствие и сдержанно-дружелюбный тон. Если человек брызжет адреналином, помогают длинные фразы с кучей возможно не нужных медицинских терминов и подробностей. Они убаюкивают. Ну и помогает, когда можешь занять человека какой-то продуктивной деятельностью: принести воду-салфетки, найти старые меддокументы. Вот собственно и всё.

Пока писала, поняла, что как ни обидно, влиять на стресс мы умеем куда хуже, чем, например, на воспаление. Мы не можем выключить и даже существенно приглушить этот маховик. В общем-то это логично: воспаление — про оборону, а стресс — про взаимодействие с внешним миром. А это куда более сложная задача

Ученые из Англии  выяснили, что один из вспомогательных белков коронавиурса САРС2, а именно ORF6, не являясь структурным белком или ферментом, в то же время очень важен для настройки размножения вируса в клетке. Этот белок подавляет продукцию клеткой ее собственных белков,  путем блокирования входа и выхода  мессенжерных мРНК из ядра клетки, включая и такие регуляторные мРНК, которые важны для запуска внутриклеточного механизма защиты и врожденного иммунитета.
ORF6 нарушает работу фактора экспорта мРНК,  Rae1 (белок, связывающийся  с одноцепочечной РНК, считанной с ДНК, и помогающий ей проходить через поры в мембране ядра) и нуклеопорина  Nup98(косвенно). Из-за этого клетка не может вырабатывать свои белки (статья прошлого года) , нужные ей для нормального функционирования,  но и защищаться - тоже. Потому что заблокированными оказываются и сигнальный путь STAT1/2, и мРНК, "считанные" в ядре  после сигналов от внутренних противовирусных факторов IRF1 и RIG-I (специальные внутриклеточные рецепторные и активаторные белки, реагирующие на вирусы, они помогают запустить процесс в интерфероновых генах, чтобы клетка ответила своевременной выработкой интерферона). Не вышла мРНК (для синетеза белка)- не заработала рибосома, не выпустился нужный белок, так что и   вирус не заблокировали внутри, и сигнал другим клеткам не послали.. И, поскольку не выходят клеточные мРНК,  чтоб загружать рибосомы на выпуск белка, то вирус их использует для того чтобы производить белки для себя, на основе своей РНК.
Так что, блокируя  экспорт из ядра мРНК, вирус в первую очередь останавливает врожденный иммунный ответ клетки, и переключает  "клеточную машинерию" с выпуска необходимых клетке белков - на вирусные.
( Read more... )

Despite much concerted effort to better understand SARS-CoV-2 viral infection, relatively little is known about the dynamics of early viral entry and infection in the airway. Here we analyzed a single-cell RNA sequencing dataset of early SARS-CoV-2 infection in a humanized in vitro model, to elucidate key mechanisms by which the virus triggers a cell-systems-level response in the bronchial epithelium. We find that SARS-CoV-2 virus preferentially enters the tissue via ciliated cell precursors, giving rise to a population of infected mature ciliated cells, which signal to basal cells, inducing further rapid differentiation. This feed-forward loop of infection is mitigated by further cell-cell communication, before interferon signaling begins at three days post-infection. These findings suggest hijacking by the virus of potentially beneficial tissue repair mechanisms, possibly exacerbating the outcome. This work both elucidates the interplay between barrier tissues and viral infections, and may suggest alternative therapeutic approaches targeting non- immune response mechanisms.
( Read more... )

Исследователи из НьюЙорка на хомячковой модели проверили,  насколько сравнимы ковид и грипп А в краткосрочной и долгосрочной перспективе (постковид,этс).
Ничего удивительного, ковид оказался серьезнее гриппа А по патологическим изменениям и долготе. При том, что хомячки не особо тяжело болели обоими вирусами, и активно выздоравливали.
Авторы обращают внимание на то, что постковидные изменения в районе обонятельных луковиц, обонятельного эпителия и микроглии мозга -серьезные. ( Read more... )

Летом 2021  у меня был пост о суперантигенных свойствах коронавируса, как продолжение серии постов об его патологических особенностях.
Известно, что не все вирусы обладают свойствами суперантигена,  а редкие, и вроде бы, непосредственно для коронавирусных антигенов, ситуация не была прозрачной (что они напрямую связываются с толл-рецепторами и запускают  неспецифическую активацию лимфоцитов).
Однако,  такое свойство может быть и опосредованным.
Возможно, так и есть в случае ковида- что поясняет разное течение болезни у разных людей. Т.к. добавляется промежуточный "помощник", или фактор, (а может даже и не один, а несколько), который усложняет картину.
Международная группа ученых выявила, что коронавирус активирует ретровирусные гены, которые давным давно "вшиты" в человеческий геном и являются оприходованными  на пользу (или хотя бы обезоруженными) следами былых ретровирусных инфекций, прокатывавшихся через популяцию.
Ретровирусы обладают особенностью встраиваться в геном, а потом их оттуда не выпилить, и сейчас эти следы древних вирусов в нашем геноме представляют собой транспозоны, или прыгающие гены, или повторяющиеся последовательности, функции которых чаще  - регуляторные, в основном, и постепенно выясняются наукой. Эти участки не способны, даже при активации, привести к ретровирусной ре-инфекции, тк "ущербны". Однако, когда они активированы, они функциональны, и эта функциональность - не всегда на пользу. Известно, что иногда  при активации эти гены могут запускать в иммунных клетках механизмы, приводящие к  неспецифической воспалительной активации "изнутри", после чего клетка, например, выдает  на свои мембраны много маркеров воспаления, меток смерти, или продуцирует множество медиаторов, запускающих воспалительные реакции вокруг нее, или активирует каскадно другие иммунны клетки, которые с ней обычно взаимодействуют, или начинает усиленно размножаться. Результат работы ретровирусного остатка (эндогенного) может быть такой же, как и суперантигенное воздействие- сильная, системная активация, попутно и реакция воспаления, с возможным разрушением некоторых тканей, запускание аутоиммунных реакций (тк будут активироваться  любые В-лимфоциты, широким фронтом, в том числе и производящие антитела (и на свои антигены, которые в норме глубоко супрессированы регуляторной системой). Одна из "задач" ретровируса - простимулировать пролиферацию иммунных клеток, которые он заражает и использует. Ретровирусный остаток - заразить не может, а активировать одни и сделать при это уязвимыми другие клетки - может. При определенных условиях, конечно. Когда что-то "сбойнуло". Под действием внешнего фактора.
В этой работе авторы обнаружили, что экспозиция к коронавирусу моноядерных клеток периферической  крови здоровых людей, активирует в  них, примерно у трети,  репликацию РНК с ретровирусных вставок HERV-K и HERV-W, и даже экспрессию  суперкапсидного мембранного белка, который кодирует этот остаток HERV-W .
При этом, сами эти моноядерные клетки коронавирусом -не заражаются, а только меняют свою активность в его присутствии.
То же происходит и со зрелыми и "стареющими" Т лимфоцитами здоровых людей, при контакте с коронавирусом " в пробирке".
За стимулирующий ретровирусные гены эффект был ответственнен шипик коронавируса- потому что "обработка" им суспензий или моноядерных клеток периферической крови некоторых здоровых волонтеров, или Т лимфоцитов, показала результат, аналогичный эффекту воздействия целого коронавируса.
Далее- этот же ретровирусный белок, кодируемый HERV-W, обнаруживался в повышенных количествах в крови, плазме симптоматично больных ковидом. Тяжесть течения ковида в буольных коррелирует и с "растворимым" ретровирусным белком, и с  количеством  белка HERV-W на мембранах Т лимофицтов, экспрессирующих CD3+ маркер (зрелые).
Что интересно,  когда этот маркер померяли у тех, кто не госпитализировался-  то он тоже обнаружился у большинства заразившихся ковидом (но его не было в крови у здоровых доноров).
Так же, у тех, кто умер от острого тяжелого ковида, в тканях легких, сердца, мозга, обонятельных луковиц, слизистой носа и других органов, вовлеченных в патологию ковида, обнаруживался экспрессируемый HERV-W белок, в клетках, которые принимали участие в развитии патологии (макрофаги, эндотелиальные клетки селезенки, сердца, сосудов, глия, этс), но не были поражены коронавирусом (не экспрессировали антигены коронавируса, в отличие от соседних эпителиальных клеток, или пневмоцитов, этс).
Авторами не обнаружен коронавирус в тканях сердца или в мозгу, зато обнаружены активированные им клетки, продуцирующие ретровирусный белок  (а для контролей с похожими патологиями (ткань возле опухоли), таких белков не обнаружилось, что подтверждает, что толчком  была инфекция).
Не то чтобы это прямые, скорее косвенные доказательства, но вполне "логичные".
Авторы не исключают, что активация HERV-W может быть вовлечена  в развитие симптоматики не только ковида, но и постковидного симптома.
Может быть, тк повышенные уровни этого белка обнаруживаются у больных рассеянным склерозом, например (кое-где симптоматика с постковидом пересекается) или с нейропсихиатрическими отклонениями. Имумнные клетки, которые сбили свои настройки, могут жить долго, и зачастую оказываются "влиятельными" по своей природе, что может доводить до патологии.
Конечно, они проверили только по вот этим двум ретровирусным остаткам, а ведь в организме среди нашего генома  их содержится около 8%. И не все они изучены, как возможные факторы влияния. Эти 2 авторы выбрали потому, что по ним было уже кое- что известно, и оказалось что один вариант из выбранных ими - экспрессируется и может быть маркером и нести ответственность как минимум за часть эффектов (а за продукцию Ил6, например, нет). Вообще же связать одно с другим, особенно если явления отсроченные (фактор-время- эффект), непросто.
( Read more... )

Статья от ученых из Института Здоровья США, в которой разбираются данные по 44 аутопсиям тех, кто болел ковидом (большинство умерло от ковида, а не с, и у большинства была тяжелая форма болезни, включая и критическую), и у кого была разная продолжительность инфекции до смерти (они выделили группу раннюю, до 2 недель, среднюю, до месяца, и позднюю, более 31 дня). Ткани умерших быстро, интенсивно и экстенсивно проверялись на гистологические изменения, тип пораженных клеток, и наличие живого вируса, его частей и генетических следов (и в нескольких случаях- ген. модификаций).
Авторы приходят к заключению, что еще на ранних стадиях заражения вирус идет не только в легкие, а и в другие органы и ткани (где его обнаружили после смерти). Причем даже у тех, кто имеет умеренную форму болезни (те, немногие, кто умер "с" ковидом).
В 79 из 85 тканевых локаций у них выделялся или обнаруживался вирус. Больше всего вируса было в респираторной системе (и легких), особенно на ранних стадиях болезни. Но так же вирус был обнаружен в тканях сердца, жкт, лимофидных органов,  мозга, почек, печени, эндокринных желез, жировой ткани, кожи, периферической нервной системы, кожи, глаз, репродуктивной системы.
На ранних стадиях болезни,  если пациент умер, то вирус культивировался из всех  тканей, где обнаруживался, до 7 дня (после постановки диагноза). Однако, реплицироваться мог дольше- у некоторых до 2-3 месяцев, после диагноза, тк  в их тканях и клетках обнаруживалась анти-с-РНК (копя  соригинальной, необходимая для того, чтоб вирус мог воспроизвестись). Со временем после болезни, количество вирусного материала в тканях, преимущественно, уменьшалось. В одном из поздних случаях вирусная РНК обнаруживалась спустя 7 месяцев после ковида, в мозге. Авторы думают, что в некоторых случаях, могут формироваться неполноценные вирусные частицы, в результате борьбы, которые могут быть ответственны за нарушения в клетках.
Корнавирус, таким образом,  заражает весь организм, хотя его в других тканях значительно меньше (на порядки) чем  респираторной системе и в легких, и так же, нет обычно такого выраженного патологического воспаления, и повреждений такого уровня, как  в легких. Тем не менее, вирус там есть, и в некоторых случаях может оставаться там долго (персистировать, без особых мутаций)- и это может пояснять, отчасти, наличие лонгковида у некоторых переболевших ковидом.
Статья интересная, ниже выдержки, а таблицы и более подробностей по ссылке.
В общем- на мой взгляд, аутопсии показали, что как и у хомячков, на модели - вирус  после инфекции подавляет иммунитет и лезет везде, и размножается везде, на сколько успевает и может. Затем иммунитет "спохватывается", в основном, в воротах инфекции или в крови, и  дальше идет борьба по очищению от вируса, когда щепки летят, особенно в месте, где много вируса- тк там большой напор неспецифического иммунного ответа. Затем, спустя время, подключается и специфический и "дочищает" сам вирус и больные клетки,  где достанет (а может не везде). И порой случается, что вирус или вирусный материал остается кое-где (откуда не удается выкурить) - надолго, обеспечивая "вялотекующую" болезнь с разной симптоматикой- постковидный синдром .

( Read more... )

Почему медики и ученые "нацеливаются" на гуморальный иммунный ответ после вакцинации, и оценивают состояние  иммунитета к возбудителю,  преимущественно, по этому критерию (а не по выработке медиаторов, мессенжеров, активности клеточного иммунитета, гормонам, транскриптомам, итп) .
Титр антител  (после прививки или болезни) может быть показательным, на сколько хорошо человек может противостоять  возбудителю.
Антитела в крови, лимфе или слизистых- это результат  работы всей имумнной системы. Направленной на формирование специфического иммунного ответа, на определенный антиген (чужеродные опасные молекулы).
Иммунитет работает не по отдельности, не в противовес  своим составляющим, которые выделяются искусственно для удобства исследования системы и анализа ее работы (гуморальный  независимо от клеточного, врожденный от адаптивного), а в  тесном взаимодейсвтии, координированно, и в одном направлении- на выздоровление. 
Антитела, кроме того, что являются  маркером готовности организма противостоять захватчику, и критерием эффективности работы всего иммунитета- еще и непосредственно являются эффекторными молекулами, которые или помогают отлавливать и убивать возбудителя или его запчасти, или мешают ему заражать клетки (нейтрализующая функция).
Потому ориентирование на них как на маркер - и обосновано, и удобно, в большинстве случаев.
При том, что антитела могут не всегда играть решающую роль в борьбе с инфекцией,  они- значимы (и качество и количество)
Если не понятно о чем я, перефразирую.
Рассмотрим силовое упражнение - выжать гирю в 16 кг 10 раз, как маркер "силы" человека.
Сила человека проявляется не только в том,  конечно, сможет ли он выжать гирю столько-то раз. Но если человек способен на это действие (это будет маркер),   или так, или после тренировки, то обычно это является и критерием определения того, что этот человек  будет считаться "сильным". Или  что он уже достаточно сильный, чтобы выполнить определенную работу, даже никак не связанную с выжиманием гири 1 раз, 10, или 50.
Например, грести  на лодке 2 км, или выкопать яму 2 куба,  или  погрузить  вещи в  грузовик, итд. Скорее всего, справится. Хотя конкретно эта функция (маркер, показатель -выжимание гири, в количестве 10)-  вроде бы в отношении гребли, копания и переноса тяжести нам  "ни о чем не говорит".
Однако,  если мы захотим понять, сможет ли  группа из 10 человек (возьмем 2 старика, 80 и  65 лет, младенец, ребенок 10 лет, 3 женщины 20-30 лет, 3 мужчин  30-40 лет), условно, сделать некоторую тяжелую физическую работу,  так или после курса тренировки, то способ проверки их  силы "поднятием гири",  может вполне подойти как тест,  и покажет, кто из этой группы достаточно "сильный" (вообще или уже), а кто- нет. И, например, в результате теста мы  можем выявить, что  что среди этих 10рых у нас только 6ро могут выжать гирю 10 раз. Вот  они и будут считаться "сильными".
Так и с антителами. Если они выработались в ответ на воздействие антигена (прививка, предыдущая болезнь), да еще и достигли определенного уровня- значит иммунитет, скорее всего, справится с возбудителем при последующих столкновениях.
А если нет- то при повторной встрече с антигеном- возможны варианты.
Определить уровень (титр) антител, который является "рабочим" для большинства людей, и его динамику для возбудителя болезни- это задача иммунологов, эпидемиологов, и врачей.

Работа от англичан, по эволюционной генетике, которая показывает что  коронавирусу с нами хорошо, он прекрасно размножается, очень выгодно мутирует, приобретая все лучшие способности, и пока что каждая новая коронавирусная волна (от победителей эволюционного отбора, альфы, дельты итп) из-за приобретенных вирусом преимуществ (ну и не без того, что надежный иммунитет, предотвращающий заражение- не вырабатывается) охватывает нашу популяцию быстрее и шире.
Конечно данные по Великобритании- в Китае, где пресекают жестко, наверное, местная эволюция не такая быстрая, разнообразная и успешная. Но вов сем мире- дело происходит примерно как в ВБ, потому борьба за существование предстоит  долгая и с переменным успехом.
( Read more... )

Severe COVID-19 is associated with epithelial and endothelial barrier dysfunction within the lung as well as in distal organs. While it is appreciated that an exaggerated inflammatory response is associated with barrier dysfunction, the triggers of this pathology are unclear. Here, we report that cell-intrinsic interactions between the Spike (S) glycoprotein of SARS-CoV-2 and epithelial/endothelial cells are sufficient to trigger barrier dysfunction in vitro and vascular leak in vivo, independently of viral replication and the ACE2 receptor. We identify an S-triggered transcriptional response associated with extracellular matrix reorganization and TGF-β signaling. Using genetic knockouts and specific inhibitors, we demonstrate that glycosaminoglycans, integrins, and the TGF-β signaling axis are required for S-mediated barrier dysfunction. Our findings suggest that S interactions with barrier cells are a contributing factor to COVID-19 disease severity and offer mechanistic insight into SARS-CoV-2 triggered vascular leak, providing a starting point for development of therapies targeting COVID-19 pathogenesis.