chuka_lis

Статья от шведов, по тому что там наблюдалось с антителами и побочками после прививок у 4 групп иммунокомпромиссных пациентов (449 человек) по сравнению с контролем (90).
Иммунный ответ был (ожидаемо) хуже у больных, к 35 дню (14 дней после 2 дозы) он сформировался  у двух третей больных (в среднем). Хуже всего обстояло дело у тех, у кого была пересадка органа или лейкемия  (у тех иммунитет выработался примерно у половины). Конечно, скорее всего, это было связано с иммуносупрессивной терапией.
Титры среди больных были существенно ниже, чем у контроля. Разброс титров- большой.
В группе иммунокомпромиссных у 4% были серьезные побочки на прививку, 1 смерть. Некоторые изза побочек не смогли получить 2 дозу.
В контроле, были более частные местные и общие реакции на прививку, а тяжелых- не было. Примерно как и в других  испытаниях на безопасность.
Так же, серопозитивность группы больных была 4.6% на начало исследования. Авторы считают, что это отражает (примерно) общую ситуацию в Стокгольме на то время.
И во время исследования случилось несколько пробоев (у неполностью и полностью привитых) иммунокомпромиссных пациентов (но не у контроля).
Тк в основном, иммунокомпромиссные ответили слабым иммунитетом на прививку, и не все притом- авторы склоняются к мысли, что таким людям мало 2х доз вакцины, нужна бустерная.

( Read more... )

Перечислены в подборке
"Informing management of lockdowns and a phased return to normality: a Solution Scan of non-pharmaceutical options to reduce SARS-CoV-2 transmission" от инициативной группы из Кембриджа.

Их 275, и, вполне может быть, что они  частями, полностью, или в несколько модифицированном виде будут вводиться администрациями в "норму" для того, чтобы общество могло плавно выйти из эпидемии.
Все эти способы из области гигиены и санитарии, и среди них можно выделить 5 групп
1) Физическая изоляция
2) Снижение передачи через зараженные объекты
3) Усиление соблюдения чистоты и гигиены
4) Снижение возможностей передачи через питомцев
5) Ограничение передачи инфекции между зонами

Можно брать на заметку, тк все они резонные.

Распространения Ковид-19 показало, что, с учетом принятых мер (изоляция, учет, карантин, тесты), заражение популяции в стране  проходит сравнительно медленно. И ситуация -стабилизироана.
Они провели тестирование таргетной группы (изолировавшиеся путешественники-контактеры, за которыми следил Минздрав) с 31 января по 1 апреля, а так же, "популяционной выборки", состоящей примерно из 12 тыс человек разных возрастов, "рандомных" и "по приглашению", в период с 13 марта по 4 апреля.
Среди "таргетной" группы, было 13% заражений. Среди детей из этой группы  инфицированы оказались 6.7%. Заражаемость росла с возрастом. Мужчины заболевали чаще.
Среди "популяционной  выборки" - зараженных Ковид-19 оказалось мало: 0.8 (рандомной)-0.6(приглашенной)%. Среди положительно диагностированных из этой выборки, путешествующих (за рубеж или внутри страны) было больше в 2-2.5 раза, чем среди отрицательно тестированных.
Среди популяционной выборки, 57%  тех, кто получил подтверждение на наличие САРС2, имели респираторные симптомы Ковид-19. У части из положительных, не имевших симптомы на момент тестирования (42%), симптомы развились позже.
Надо отметить, что среди тех, кто получил отрицательный ответ  при тестировании, 29% тоже имели респираторные симптомы, какие могут быть и при Ковид-19.
Среди "таргетной" группы, которые были протестированы положительно, 93% имели симптомы Ковид-19.
Так же, там есть анализ гаплотипов вируса,  полученных из образцов.
Итого:
"The lack of increase in the incidence of infection over time may be due to containment efforts by the Icelandic health care authorities and their nimble response to the outbreak abroad. Testing of exposed persons with symptoms had been carried out for 1 month before the first SARS-CoV-2 case was identified in Iceland. Self-isolation, quarantining, and other social-distancing measures may also have helped to prevent an increase in the infection rate.
the frequency of the SARS-CoV-2 infection in the overall Icelandic population was stable from March 13 to April 1, a finding that appears to indicate that the containment measures had been working. However, the virus has spread to the extent that unless we continue to test and isolate, track contacts, and quarantine, we are likely to fail in our efforts to contain the virus."

Пример Исландии показывает,  что, как и в Китае, большинство подхвативших САРС2- имеют симптомы разной степени выраженности. Но, то ли потому, что заражались более молодые,  то ли что еще, у исландцев заболевание преимущественно протекает легче.
Значительная часть симптоматичных в Исландии (средний возраст-44 года)  больных с Ковид-19 имеет легкие симптомы и умеренную тяжесть течения.
Что человек, подхвативший вирус, еще не имеющий симптомов, может уже выделять вирус и заражать других.
Мобильность повышает шанс заразиться.
Что зараженность популяции страны-  низкая.
Что вовремя и правильно принятые меры по борьбе с инфекцией- снижают ее распространение.

Конечно, им проще- всего 360 тыс народу, низкая плотность населения. Но и меры они приняли почти сразу.
На сегодня ситуация в Исландии такая:
всего  1771 больных с начала эпидемии, из которых 9 смертей, и  1328 выздоровевших.
Тестировать на коронавирус своих граждан, и прибывающих изза рубежа, "контактеров" и по симптомам, они начали за месяц до того (в конце января), как у них появился 1 положительный тест у вернувшегося из Италии (28 февраля).
В Исландии с февраля был самый высокий уровень тестирования (11 протестирваонных  на 1 тыс человек) в Европе, в 2 раза выше, чем в Ю.Корее.

Ретроспективный анализ показал, что нет доказательств клинической эффективности гидроксихлорохина для тяжелых пациентов с гипоксией

36% бездомных в ночлежке Бостона заражены  коронавирусом САРС2 , причем "типичные" симптомы слабо распространены (пока или вообще)- неверно оринтироваться в диагностике болезни только на них: "кашель, высокая температура, одышка".

Заражать других  подхватившие САРС2 начинают за 2-3 дня до появления симптомов, пик заразности- за день до симптомов, примерно в 45% случаев окружающие люди заражаются от  пре-симптоматических больных Ковид-19.

Микрокапли, вылетающие  при разговоре-  без маски и в маске.

САРС2 способен аэросолизироваться при разговоре и дыхании, и держаться в воздухе 3 часа, не теряя инфекционности.

Иранский случай смерти от Ковид-19 беременной в 3 триместре (и ребенка тоже)

Камостат "ин витро" снижает инфекционность САРС (и NL63)

Карантин при Ковид-19- его законность и  ограничения.

Структура РНК-зависимой РНК-полимеразы коронавируса САРС2 и пояснение, как ее блокирует ремдесивир.

Здесь хорошая, на мой взгляд, популярная статья о  молекулярной и структурной биологии коронавируса САРС2
У вируса "все схвачено"- пиратский корбаль и пятая колонна в одном лице.

В статье описаны биологические особенности САРС2, особенности  имумнного ответа, и потенциал ремдесивира как препарата, который может быть использован для борьбы с Ковид-19.
Осталось подождать окончания 3 фазы.

(И надежды на вакцины, и "переболеть и забыть") к САРС2 могут оказаться завышенными.
"Простудные" коронавирусы человека не вызывают стойкого иммунитета,  и возможно повторное заражение.
У животных, болеющих респираторными короновирусными инфекциями, ситуация похожа.
Кстати, у животных коронавирус (их) может выделяться неделями и даже месяцами после окончания болезни, и передаваться плоду- тоже. При этом животное будет асимптоматично.

Так же, есть данные что у пожилых и стариков  в крови существенно больше антител к человеческим коронавирусам, чем у молодежи. Множественные экспозиции ( за более долгие прожитые годы), вероятнее всего, стимулируют более сильный иммунный ответ. Потому они болеют короноавирусными инфекциями  (простудами)  реже- нейтрализующие антитела в крови помогают  избегать заражения.

1. Antibodies to common coronaviruses (HCoV) were higher in older than younger adults.

2. Antibodies to HCoV can be cross‐reactive between strains.

3. More HCoV‐related respiratory illnesses were detected in younger than older adults, and binding antibodies to HCoV increased with respiratory illness more frequently than neutralizing antibodies.

4.  There were correlations between binding and neutralizing antibodies, especially to related HCoV strains in convalescent sera.

5. Pre‐existing antibodies to HCoV may not necessarily be protective against repeated infections and lower rates of neutralizing antibody stimulation may contribute to susceptibility to re‐infection.

6. Assessment of binding antibodies to HCoV may be useful in seroepidemiologic studies of HCoV infections.
 
Однако, ввиду суммированного выше - пп1, 2, 3- особенности иммунитета  к коронавирусам с одной стороны, играют на руку АЗУ (тяжелое течение), преимущественно, у  стариков ( при "повторном" заражении и наличи в крови бОльшего количества антител, которые садятся на рецепторы  лимфоцитов), а пп 4 и 5-показывают, что имеющийся иммунитет, не особо препятствует повторному заражению (и даже если особых симптомов не будет, то, не исключается размножение и выделение вируса- т.е. его распространение).

Так же,  на мой взгляд, опять же, есть высокая вероятность, что некоторый перекрестный иммунитет к коронавирусам, имеющийся в наличии, ответственен за АЗУ  при некоторых короновирусных заболеваниях (включая САРС, МЕРС, САРС2).
Подробнее об этом феномене - здесь.

В случае с САРС, который довольно сильно похож на САРС 2 по клинике и генетике,  и  с которым столкнулись 15 лет тому и успели несколько поисследовать, есть данные, что  средняя длительность циркулирования желаемого количества антител в крови переболевших, составляла 2 года.
В случае с САРС, антитела к вирусу начинали появляться примерно через 2-3 недели. Примерно к началу выздоровления.
 Другие коронавирусы человека ("простудные"), вызывающие более "легкие" заболевания, вызывают более короткий  период циркуляции антител и более "слабый", хотя и более ранний ответ (1-2 недели, который, вероятно, усиливается при последующих инфекциях и держится дольше).
Предположу, что если течение заболвания у Ковид-19, более похоже на САРС, то будет чуть больше антител и они будут держаться дольше, примерно как это происходило в случае с САРС. А если Ковид-19 протекает сравнительно легко, умеренно, то будет  картина иммунитета примерно как для "простудных" коронавиурсов. Тяжесть и длительность течения заболевания (и повторы) будут оказывать влияние на силу и задействованность иммунного ответа. Так что, наверное, иммунитет к САРС2 будет держаться от  нескольких месяцев  (не тяжелые случаи) до нескольких лет (тяжелые случаи, при "нормальном" иммунитете).
Имумнный ответ (и тчение заболевания, и растпространение) будет во многом зависеть от "комнетентности" иммунной системы.

Что же касается САРС2,  вызывающего Ковид-19, то есть исследование китайцев,  которое показало, что после выздоровления у ряда пациентов (примерно треть исследованной гуппы " умеренных случаев", с похожим течением заболевания: лихорадка, кашель, слабость, и схожей длительности)  наблюдаются очень низкие уровни антител к САРС2, не достаточные для предотвращения нового заражения. А у некоторых (0.7% выборки)  вообще не обнаруживается антител в крови.
Характерно, что большинство тех, у кого был слабый иммунный ответ (и мало антител)- это молодые люди.
Чем старше был пациент в группе, тем выше у него был титр антител .
"with people in the 60-85 age group displaying more than three times the amount of antibodies as people in the 15-39 age group."
"The low amounts of antibodies could affect herd immunity, resistance to the disease among the general population to stop its spread... If the real virus could not induce antibody response, the weakened version in the vaccine might not work in these patients either."
Так же выяснилось, что антитела к САРС2 обладают слабой афинностью к САРС, хотя и нес пособны предотратить проникновение САРС в клетки и их репликацию внутри.

Заболеваемость детей

Выживаемость вируса в среде

О происхождении вируса

О диагностике первого случая в Шанхае

Зимой 20-21 годов стоит ожидать "большой пик" Ковид-19

Война вируса САРС2 (и ему подобных) с иммунитетом

Часть "асимптоматичных" короновирсуных из Китая- вероятно, были ложно положительными.

Фавипиравир и коронавирус

Расстройства системы пищеварения при Ковид-19 могут быть почти у половины заболевших

В первые 5 дней заболевания САРС2 выделяется в 1000 раз больше, чем САРС, вирус продолжает выделяться до 8 дней после исчезновения симптомов, но его РНК может детектирвоаться еще дольше  (2 недели).

no benefit was observed with lopinavir–ritonavir treatment beyond standard care

А вот прямо руководство к действию для медработников и администраторов.

Уханьский коронавирус по клинической картине, довольно сильно напоминает САРС, на мой взгляд, да и геном у него отличается не  слишком сильно (4%), и прочие характеристики "зловредности"- тоже. Эти два вируса, можно сказать, кузены, и оба перескочили к людям от летучих мышей.
Много общего, для того чтобы подозревать, что и реакция нашего организма на эту парочку (ну или троечку, если учесть МЕРС) будет почти одинаковой. Пока, из того что известно - действительно,  не смотря на отличия (симптомы ОРЗ верхних дыхательных путей при Ковид-19), сходства в течении заболевания нижних дыхательных путей- очень много. Возрастной и половой разброс жертв  обоих коронавирусов,  вообще, почти калька.
Сейчас люди питают надежды, что выручить от этой напасти сможет вакцина.
Когда ученые  пытались сделать вакцину к САРС, они  столкнулись с одной неприятностью, которая застопорила процесс. Да, в общем то, и остановила, на том этапе, т..к в эпидемию вполне оперативно завершили,  и все уже понадеялись, что, может, такого больше не случится.
А неприятность заключалась в том, что  вакцина,  точнее прототип, который тестировали (не на людях), при всей своей иммуногенности, сыграла на руку последующему заболеванию. Не 100%, но достаточно, чтоб  посчитать использование и продолжение в том же направлении -неприемлемым.  В группе вакцинированных при заражении вирусом САРС,  болезнь все же развивалась, и часто протекала в более острой (тяжелой) форме, чем в контроле. И это при том, что в опытной группе был вполне хороший титр антител против вируса!
К сожалению, именно имумнный ответ и был, скорее всего, причиной тяжелой картины. Вирус САРС обладает особенностью поражать лимфоциты (хелперы)  и макрофаги, иммунные клетки, имеющие на своей поверхности рецепторы к антителам (на САРС в том числе).  Когда  клеточный иммуный ответ спешит оказать помощь в легких, где поражены вирусом эндотелиальные клетки, и в крови уже цирклируют антитела, (может, и не совсем специфические, но достаточно специфические, чтоб словить и заякорить вирус), эти  антитела соединяются с вирусами, садятся на макрофаги и лимфоциты (которые в большом количестве стекаются в легкие для борьбы с инфекцией),  размножаются в них и уничтожают, или получается гиперстимуляция, и так вместо спасения получается ужас ужасный. Тот самый ТОРС, например ( в случае с легкими). Отчетливо такой эффект- антитело-зависимого усиления был виден при разработке вакцины к родсвтеннику САРС, вирусу кошачьего перитонита:
"Antibody-dependent enhancement (ADE) has been observed in vaccinated and wild-type infections of FIP. ADE is thought to potentiate viral infection through the infection of macrophages. Viral entry into macrophages occurs when antibodies bind the virus and attach to macrophages via the Fc region of the antibody and its interaction with cell surface expressed Fc receptors [46]. Neutralizing antibodies can also be enhancing antibodies if antibody titer is low or is of the IgG class [47], [48]. Because macrophages increase with viral disease, this cell type may provide an abundant reservoir for the virus and thus expansion of the virus in the host. Some similarities between FIP and SARS exist. First, in both cases macrophages can be infected with the virus [9], [49], and in the case of SARS, the etiology of disease is contributed by infiltrating alveolar macrophages leading to pneumonitis [8]. Second, the treatment with corticosteroids and/or interferon alpha ameliorates SARS disease [50], suggesting an inflammatory, immune-mediated disease."
В этой статье хорошо изложено, как пытались сделать вакцину к САРС, и прочие прелести этого вируса.
Когда ученые и врачи анализировали иммунный ответ людей, заболевших САРС, они обнаружили интересную особенность.
Наиболее мягко протекало заболевание у тех, у кого антитела в крови вырабатывались "попозже". Примерно после 3 недель с начала инфекции. Ну, это скорее нормальный ответ, когда организм первый раз встречается с антигеном. Для выработки антител (гуморальный ответ) требуется время. Обычно, около месяца. Наиболее тяжело САРС протекал у тех, у кого уже на 2 неделе в крови обнрауживались "нейтрализующие антитела". Чей гуморальный и клеточный имумнитет адекватно отреагировал, и начал вырабатывать антитела и цитокины побыстрее (перекрестного типа, или эти люди когда-то уже сталкивались с подобным или похожим вирусом).  Это были антитела не к конкретно вирусу САРС, вероятнее всего, тк возбудеитель довольно новый, но, к какому-то другому, похожему коронавирусу. Антитела начали вырабатываться вновь, в связи с инфекцией, стали поступать в кровь, ловили вирусы САРС, садились на макрофиаги и лимфоциты ( присоединялись к специальным рецепторам на них), а вирусы, присоединенные к антителу, одни клетки заражали, вторые чрезмерно активировали.. и.. выход, к сожалению, такой-
"Having a detectable neutralizing antibody during the first 2 weeks of illness, in our analysis, coincides with a high and an early SARS mortality rate. The basis for early antibody response is not apparent, but 1 possibility is the priming effect of a previous non–SARS-CoV infection. Indeed, antibody against SARS-CoV has been shown to cross-react with human coronavirus 229E (2). The finding that early responders are older than other SARS patients is in agreement with the priming effect since cumulative infection rate increases with increasing age. The priming effect of a previous viral infection can induce cross-reactive but nonneutralizing antibody, as well as neutralizing antibody to SARS. Furthermore, the nonneutralizing antibodies are known to facilitate viral infection, termed antibody-dependent enhancement (ADE), which is the pathogenic basis of feline infectious peritonitis virus (FIPV, a type II coronavirus), dengue hemorrhagic fever, and other viruses (34–36,37)
Findings of these studies, in conjunction with clinical study on cytokines during the acute phase (29-31), suggest that activation of Th1 cell–mediated immunity and a hyperinnate inflammatory response, rather than direct damages from uncontrolled virus growth, are responsible for the pathogenic process in severe infection
"SARS neutralizing antibody level is positively correlated with clinical severity, and in a portion of the patients with mild infection, a detectable neutralizing antibody response may not develop. All published clinical and immunologic data on SARS patients suggest that a strong cell-mediated Th1 response is causally related to a severe clinical outcome, whereas high neutralizing antibody is probably a concurrent event of a strong Th1 activation. Early neutralizing antibody responders are more likely to be older, to have a higher case-fatality rate, and to survive for a shorter time. ".
Наблюдаемое позволило сделать вывод, что чем быстрее и сильнее иммунный ответ на САРС, тем легче вирусу поражать и уничтожать макрофаги, и манипулировать лимфоцитами, выводя из строя их слаженную работу, и тем тяжелее болезнь и вероятнее смерть.
При САРС, мужчин среди тех, у кого было больше "нейтрализующих" антител, было больше.
Так же, в группе  " тех, у кого в крови рано обнаруживали" нейтрализующие антитела был еще больше стариков, тк за свою жизнь они могли сталкиваться с коронавирусами ( и вырабатыват на них антитела) дольше. У детей, такого опыта не было, и иммунитет отвечал  слабо или  "по недоразвитому типу".
Так что присутствие в крови нейтрализующих антител на раннем этапе болезни спосбствует утяжелению течения и летальному исходу. Хотя антитело-зависимое усиление болезни, для САРС, возможно, не совсем такое же, как для КВП, но имеет место быть.
Если глянуть на картину с Ковид-19 - группы риска  у него такие же как у САРС-  мужчины и старики. С возрастом растет шанс на тяжелое течение болезни и смерть. Дети- болеют мало и легко.
Вероятность, что создание вакцины к уханьскому коронавирусу столкнется с такими же проблемами, как у вакцины к САРС, Денге, КВП- довольно высоки. Но,  может можно будет и пойти в обход.