chuka_lis

 3 фаза клинических испытаний  ремедсивира  на  пациентах из группы риска развития тяжелого ковида (плацебо-контролируемое, двойно-слепое, рандомизированное), получивших ранее лечение препаратом или плацебо внутривиенно, (3 дня, 100 мг препарата внутривенно раз в день), показала, что ремдесивир снижает риск госпиталиации на 87%.
Под ранним лечением тут понимается в период 4-7 дней с начала симптомов.
Так же, среди тех, кто пролечился ремдесивиром, госпитализация, связанная с ковидом или смертность  от любых причин к 28 дню была в 7 раз ниже (0.7%), чем в группе плацебо (5.3%).
Необходимость в посещении доктора у тех, кто лечил ковид ремдесивиром, так же снизилась на 81% по сравнению с группой плацебо.
В плацебо группе 1 человек умер  на 59 день после ковида, в опыте- все живы.
Группы плацебо и ремдесивира количественно соотносились как 1:1.
В исследовании участвовала только половина из предполагаемого количества волонтеров- тк оно началось зимой, и к моменту спадания зимней ковидной волны (апрель) набрать удалось только 584 человека, тк стало очень мало случаев в стране. Так же условием было то что диагноз "ковид" должен был подтвердиться за 4 дня с момента появления симптомов (чтоб успеть начать лечить в районе 7 дней с начала болезни).
Группа риска- это те, у кого были ранее диагностированы диабет, ожирение, гипертензия. Примерно треть участников- старше 60 лет.
Побочки после плацебо и ремдесивира были примерно одинаковые, среди тех кто получал препарат, около 5% жаловались на тошноту и головную боль. К доктору до 28 дня обращались 1.6% из группы получавших ремдесивир, и 8.3% из группы плацебо.
Никаких признаков того, что перпарат может быть опасен для здоровья при таком применении в начале ковида, не обнаружено.
Однако, Гилеад отмечает, что если у человека есть аллергическая реакция на препарат, принимать его не стоит.

В Индии  провели исследование, и вот решились показать миру.
Во время первой волны в госпитальной системе Ахмедабада мед.работники поучаствовали в эксперементе профилактики заболеваемости ковидом  с помощью гидроксихлорохина. Наверное, как раз в то время (лето 2020го) еще популяризировался этот противомалярийный препарат  почти как панацея.
Большая часть из "группы риска" (полный рабочий день в ковидном госпитале,  полная рабочая неделя), около 700 человек, согласилось принимать препарат ( первый  день 2 раза по 400мг с едой, а потом по 400 мг, еженедельно (тк период полувыведения препарата из крови- 22 дня), в течении 16 недель), меньшая (около 200)- не решилась. Все участники были асимптоматичными на начало эксперимента,  средний возраст 28 лет, умеренно стройными (в среднем 70 кг), без особых хронических болезней. У части из них проводили регулярный медосмотр (пульсометрия, ЭКГ, опросы самочувствия, итп)
Исследовательская группа к 11 неделе, уже почти рассосалась. Хотя сильных побочных эффектов (уровня 3 и 4)  не было, но энтузаизм пропал.  Около 300 человек отметили как минимум 1 побочный эффект приема гидроксихлорохина. Но побочки были умеренны и не требовали госпитализации (Most common side effects observed were headache (9.8%), followed by nausea and vomiting (6.9%), GI distress (3.4%) and weakness (2.7%). About 1.5 % experienced fever or chest pain or body pain. No cardiacevents(e.g. syncope and arrhythmias were observed)
Вообще, 46 человек бросили принимать гидроксихлорохин после 2 недель,  к 7 неделе сошли с дистанции еще 295 человек, а 16 недель полностью смогли пройти только 5ро, которые остались после 11 недель.
Данные показали, что в когорте принимавших гидроксихлорохин для профилактики ковида, ковидом заболело 23% выборки.
Среди тех, кто отказался от такой профилактики, заболело 15%.
Все заболевшие болели легко и умеренно, без осложнений,  основные симптомы были- температура, слабость, больное горло, кашель, одышка, и их тяжесть  не зависела от того,  принимал ли волонтер гидроксихлорохин или нет.
Авторы пришли к выводу, что  как профилактческое средство от ковида гидроксихлорохин не работает.

( Read more... )

В ходе клинического испытания обнаружилось, что если пройти полный курс лечение лекарством- 14 дней (почему 14-  без ответа)- то по сравнению в группой, получающей плацебо, выживаемость пациентов была просто блестящей (95% против 52%) в течении 28 дней. Однако, если сравнить данные по тем, кто прекратил лечение до 14 дней (считай, стало лучше и выписался)- то смертность среди таких в группе получения проксалутамида составила 80%. В то время как в контроле- то же 53%.
Авторы не знают, чем вызвана такая фатальность, и предполагают что  ковид после резкого прекращения лечения проксалутамидом ранее  чем 14 дней, "усиливается" штормообразно, чтоб компеснировать утраченное. И что 14-дневный курс лечения, таким образом, может быть жизненно важен для выздоровления.
( Read more... )
Меня такой странный результат настораживает.

Бразильцы провели двойное слепое параллельное плацебо-контролируемое исследование по тому, на сколько проксалутамид (нестероидный антиандроген) может быть эффективным в лечении ковида.
Идея такая:  для проникновения вируса в клетку, после его связывания с АСЕ2, нужна сериновая трансмембранная протеаза TMPRSS2,  и все, что снижает ее активность, скорее всего, будет мешать вирусу поникать внутрь. Авторы предположили, что, поскольку у промоутера этой протеазы есть участок, схожий своим участком с андрогеновым рецетором, то вещества, которые могут связываться и инактивировать этот рецептор, могут то же самое делеать и с промоутером, в отсутствии работы которого TMPRSS2 будет неактивная.
Эксперименты на клетках и моделях, и даже на согласившихся больных,  показали  что механизм рабочий,  потому перешли к клиническим испытаниям на выборке больных. Группы больных были примерно одинаковые, примерно по 300 человек, средний возраст 50 лет,   которые были госпитализированы с ковидом примерно одинаковой тяжести (66% средне-тяжелые, нуждающиеся в кислородной поддержке), но пока что не на ИВЛ,  и лечебная группа получала 300 мг проксалутамида, контрольная- аналогичного вида пустышку- плацебо.
Результаты оказались обнадеживающими.
"Опытные" пациенты за 2 недели в соновном выписались из госпиталя (81%), медианное время лечения- 8 дней (среднее 5), в то время как в контроле таких было 36% (медианное время лечения- 12 дней (среднее- 10).
Среди тех, кого лечили проксалутмидом, смертность в группе за 28 дневный период была 11%.
В контроле- в 4 раза хуже, 49%. Вообще же смертность в это время в Бразилии для тяжелых ковидных была от 15 до 50%.
Среди побочек лечения - у некоторых  в опыной группе наблюдалась диаррея, или раздражительность, или спонтанная эрекция.
Так что, согласно выводам автором- заболевшие ковидом, которые не нуждаются в ИВЛ или реанимации на момент начала лечения препаратом, при лечении проксалутамидом имеют 128% коэффециент выздороваления, по сравнению с обычным лечением, и смертность в их группе  была на 77% ниже в 28 днейвный период после госпитализации..
( Read more... )

Из моих соображений по поводу "многообещающего" леронлимаба.
Сейчас испытывают леронлимаб, как средство для лечения тяжелого ковида.
leronlimab -это искусственное моноклональное антитело для блокирования рецептора CCR5, который участвует в хемотаксисе имумнных клеток, преимущественно Т-лимфоцитов.
 В "норме"  этот рецептор получает сигнал, связываясь с небольшой молекулой, присланной другой иммунной клеткой, зовущей "на подмогу". Чем больше сигналов, тем ближе к очагу воспаления и поражения. Подходя к месту борбы, Т-лимфоцит становится активированным, готовым на битву, и  попадает благодаря сигналам именно "куда надо".
В идеале все работает правильно, правда, иногда бывают и злоупотребления "врагом", когда прибывшие Т-лимофциты используются не по назначению (например их перепрофилируют, как опухолевое окружение, или заражают, как ВИЧ). 
В случае ковида, лимфоциты прибывают на конкретное место битвы в легких (итп), где есть много вируса, много зараженных клеток, которые надо утилизировать,  и есть массовые разрушения, вызванные вирусом и синдромом высвобождения цитокинов.
Если же рецептор на Т-клетках заблокировать (тем или этим препаратом)- лимфоцит никуда не побежит, тк "ничего не услышит".
По CCR5 и leronlimab есть публикации, что этот механизм  может работать, снижая синдром высобождения цитокинов (в результате чего "выравнивается" иммунный ответ, меньше иммунных клеток гибнет- и естественно меньше высвобождается цитокинов, тк их много выбраасывается при гибели).
Но все это на довольно скромных выборках, и там, на сколько я понимаю, механизм не совсем прямой. Например, есть идеи, что коронавирус активирует резидентные ретровирусные гены (пока еще не понятно, как), которые дальше взаимодействуют с CCR5, повышая его экспрессию, чувствительность или количество, и тогда препарат,  который ингибирует работу CCR5, оказывается эффективным и  для снижения синдрома высвобождения цитокинов. Ретровирусы (не резидентные гены, а вообще)-  они заражают Т лимфоциты через этот рецептор, потому им выгодно когда он рабочий и его много. Встроенные ретровирусные гены, если активировались на работу, толкают клетку на выработку CCR5, нужного им для заражения. Ввиду того что эти гены в геноме давно, и как вирусы не работают,  толку им самим мало (да и не по своей воле они активировались) , зато Т-лимфоцит становится очень чувствительным к сигналам бета-хемокинов.  И "легким на подъем".
Может так, может нет- это еще надо исследовать, пока что это идея.
( Read more... )
Или же, что  у разных людей  генетически есть разные типы- количества CCR5 рецептора на иммунных клетках,  ну и у кого их меньше, те меньше и предрасположены  к тому,  что у них будет тяжелый ковид (тк их лимфоциты изначально "глуховаты").
( Read more... )
Но,  идея использования леронлимаба: если можно снизить хемотаксис (и иммунную активацию ->апрегуляцию -> гиперактивацию), почему бы не попробовать так полечить, особенно когда толком не разработан протокол лечения?  Компания производитель антител делает клинические испытания (если удастся- это будут миллионы заработка, ковидных больных- вагон и маленькая тележка, точно больше чем по другим испытываемым категориям применения).
Есть  и эксперимент на больных, поставленный неравнодушными врачами:
( Read more... )
Механизм вроде бы предполагает, что ингибирование молекулы CCR5 снизит хемотаксис макрофагов и Т-лимфоцитов в очаг поражения. Логика такая:
У тяжелых ковидных больных отмечается лимфоцитопения (т е Т-лимфоциты разрушаются, либо в борьбе (особенно киллеры CD8+ T-cells, либо от заражения (кто знает), это дело пока не первой важности для исследователей), и это факт, что у тяжелых отмечается снижения популяции Т-клеток, да и прочих иммунных клеток тоже. Макрфоаги тоже страдают, количественно, не только качественно. Так что если убрать воспалительные маркеры  привлекающие "лишние" имумнные клетки на место борьбы (например блокировать цитокины или интерлейкины), или или заблокировать рецепторы (используя леронлимаб) иммунных клеток к ним- то можно их уберечь от "ненужных" организму и мало попогающих выздоровлению разрушений (и гиперактиваций). Где-то аналогия кортикостероидам (по общему принципу эффекта), только более таргетно-специфеская.
( Read more... )
У врачей исследователей  из США в группе было 10 человек ( в разных госпиталях), и 4 умерли за 14 дней лечения леронлимабом (и "стандартным лечением", естественно). Уровни CCL5 у тяжелых больных были выше, чем у средних и легких больных, впрочем, и другие маркеры воспаления тоже были заметно выше (хоть и не достоверно).  Это типичная картина тяжелых- у них много циктокинов и маркеров воспаления, да и вируса, обычно, тоже.
Согласно предствалениям авторов, когда четко повышен CCL5, то можно повлиять через CCR5 (хотя и не только через него). Пусть  значимость CCR5 толком не понятна что в опухолевом процессе (почему его становится больше при некоторых опухолевых процессах, и на соклько это важно), что в инфекционном, но  - а вдруг сработает.
( Read more... )
На мой взгляд, тыкание в такие "потенциально терапевтические" цели подобно ползанию слепых котят. Но шанс на удачу, тем не менее, есть (хотя ниже, чем на неудачу).
Контроля в эксперименте не было, но они апеллируют: что вот в НЙ на вентиляторе умирало до 88% больных в первую волну, так что, значит их результат лечения препаратом- показательный (умерло всего 40% больных за 2 недели).
Такой себе аргумент, тк кроме препарата было и "стандартное лечение", и в приницпе, обычно и с вентилятора и из реанимации примерно половина и "поправляется" за пару недель.. Далеко не везде было так ужасно, как в госпитялях НЙ вначале эпидемии в США.
Т.е критерий оценки эффективности у них "так себе".
Если идея использования препарата леронлимаб "иммуносупрессивная" (подавить миграцию имумнных клеток в очаг воспаления) - то, вообще, с ней справляется дексаметазон, который дешевле. Примерно на том же уровне, если не лучше.
Так что я особого лекарственного смысла в леронлимабе для лечения ковида пока что не вижу.

Мексиканцы провели такой эксперимент- одна группа медработников высокого риска заражения ковидом из Главного Госпиталя Тихуаны (114 человек) полоскала горло и и брызгала в нос ополаскивателем содержащим наночастицы серебра (ARGOVIT silver nanoparticles (AgNPs), а вторая (117 человек), контрольная, пользовалась обычными, традиционными ополаскивателями (спреями). Средний возраст участников- 33-35 лет. Большинство- женщины, медсестры. Уровень частоты использования ополаскивателей, частоты мытья рук в день, респираторных инфекций за год был примерно одинаковым в обоих группах. Кто сколько чего делал и с каким количеством ковидных больных  контактировал, учитывалось. Эксперимент продолжался 2 месяца.
В опытной группе за этот период заболело 2 человека (1.8%), в контрольной- 33 (28.2%).
Эти же наночастицы серебра показали ингибирующий эффект на репликацию коронавируса в культурах клеток (мonolayers of Vero E6 cells). Although AgNPs did not to tally abolish viral production, infection was clearly controlled to some extent with a reduction of about 80% at a concentration of 0.03%.
Так же рercentage of individuals who presented symptoms of respiratory tract infection (RTI’s) at some point during the study; 18.4% in the experimental group and 35.8% in the control group; no adverse re actions were reported by performing mouthwash and nose rinse with AgNPs

Авторы делают выводы о защитном эффекте наночастиц серебра, хотя механизм защитного эффекта и не изучен.

Акрифлавин уже начинали в новом столетии проверять на антибактериальные, антималярийные, антивирусные и противораковые свойства. Это старое и недорогое вещество, производное акрилина, которое, правда, чревато побочками (токсичное, мутагенное), потому применяется чаще наружно, как антисептик, пестицид и фунгицид.
И вот группа ученых надумала проверить- а не работает ли он и  против коронавируса САРС2. Результаты подают надежду-  компьютерное моделирование, а затем  проверка на культурах клеток и мышах показывают, что в наномолярных концентрациях акривлафин (смесь трипафлавинов и профлавина) может связываться с папаино-подобной протеазой бетакоронавирусов и мешать ей работать. Папаино-подобная протеаза является одним из ключевых вирусных ферментов, без которого коронавирус может и не справиться  с задачей размножения.
Это направления кажется довольно интересным для продолжения исследований- тем более, что в ряде стран это вещество разрешено к медицинскому использованию (ну и было разрешено в прошлом столетии тоже), и некоторые клинические испытания (по другому поводу) показывают, что вещество не настолько токсично как можно было бы ожидать, и показывает свои положительные эффекты.

На чувствительных мышках, и при САРС-
В статье показывается,  что серьезный вклад в развитие патологической реакции на САРС  обуславливает белок Е (суперкапсида), и  что вещества, ингибирующие воспалительный путь NF-κB, в частности,  партенолид и фенетил эфир кафеиновой кислоты (САРЕ) оказывают серьезные улучшения симптоматики и облегчают течение болезни.
Партенолид- вещество, поулчаемое из пижмы девичей. И вообще он есть в других растениях рода.
САРЕ- активный компонент прополиса.
С учетом того, на сколько САРС похож на САРС2, имеет смысл проверять.

Данные показывают, что при ковиде индметацин работает как симптоматическое лекарство лучше парацетамола. Так же, принимавшие его реже нуждались в кислороде или вентиляторе.
Это конечно для тех, кому он не запрещен по показателям здоровья.( Read more... )

На мой взгляд, это как раз то направление исследований, которое сейчас надо бы активнейшим образом финансировать и развивать.
Найти средства, которые предотвращали бы инфекцию коронавирусом. Кроме масок, изоляции и дистанционирования (физические преграды)
Сейчас. проходят исследования ремдесивира в ингаляционной форме (чтоб мог воздействовать непосредственно на альвеолы или дыхательные пути в целом (т.к. коронавирус "спускается" сверху вниз)- ведь если есть поражения сосудов, вроде закупорки тромбами- лекарство (вводимое внутривенно) может просто не дойти по адресу). Но ремедсивир в силу условий (дорогой пока синтез и очистка, и приготовление лекарственной формулы) все же не особо перспективное средство для профилактики- к тому же он блокирует синтез вируса в уже зараженных клетках.
Препарат- предотвращающий инфицирование клеток выглядит более "рабочим" - в теории.
И, оказывается- испытания  "в пробирке" и на хорьках (которые болеют САРС2 так же тяжело, как и люди) двумерного  короткоцепочечного липопротеина (молекулы, состоящей из жирных кислот и аминокислот), который связывается с С-окончанием шипикового белка коронавируса и блокирует перестройку того при связывании с АСЕ2  рецепторм клеток ( изза чего невозможно проникновение в клетку)- уже показали очень многообещающий результат.
Блокировка заражения "ин витро" -, раз, и если к больным животным в клетку подсаживалм  здоровых, которым побрызгали "эмульсией" этого липопептида в нос- то в течении 24 часов защита работала на 100% ( при том что в контроле заражалось 100:% контактировавших с больными животных).
Препарат  при исследовани нидерландскими учеными на безопасность, показал себя высоко стабильным и нетоксичным.
Авторы считают, что не только спрэй в нос, но и ингаляционная форма будет "рабочей" для предотвращания заражения у людей.

( Read more... )