Провоспалительная роль ORF8
Dec. 4th, 2021 09:39 pm![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
chuka_lisВ работе немецких ученых установлено, что один из белков коронавируса, ORF8, вспомогательный белок, который начинает вырабатываться в зараженной клетке, может секретироваться наружу и выполнять роль "месенжера". Выделяется он из клетки через традиционные и нетрадиционные пути выхода наружу.
Традиционный путь идет с гликозилированием ORF8, а нетрадиционный- без.
Негликозилированные ORF8 могут соединяться с макрофагами- с теми рецепторами на их поверхности, которые запсукают выработку воспалительных цитокинов- IL17RA. Стимуляция макрофагов ведет к избыточной выработке интерлейкина 17 и последующей избыточной активации NF-κB.
Авторы считают, что секретируемый белок ORF8 во многом ответственен за тяжесть симптомов ковида, вызыванных "цикотокиновым штормом". И видят потенциальный путь лечения- в блокировке выхода ORF8 из зараженной клетки "нетрадиционным" путем, влияя на фактор YIF1B, принимающий участие в этом процессе.
Coronavirus disease 2019 is a respiratory infectious disease caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Evidence on the pathogenesis of SARS-CoV-2 is accumulating rapidly. In addition to structural proteins such as Spike and Envelope, the functional roles of non-structural and accessory proteins in regulating viral life cycle and host immune responses remain to be understood. Here, we show that open reading frame 8 (ORF8) acts as messenger for inter-cellular communication between alveolar epithelial cells and macrophages during SARS-CoV-2 infection. Mechanistically, ORF8 is a secretory protein that can be secreted by infected epithelial cells via both conventional and unconventional secretory pathways. The unconventionally secreted ORF8 recognizes the IL17RA receptor of macrophages and induces cytokine release. However, conventionally secreted ORF8 cannot bind to IL17RA due to N-linked glycosylation. Furthermore, we found that Yip1 interacting factor homolog B (YIF1B) is a channel protein that translocates unglycosylated ORF8 into vesicles for unconventional secretion. Blocking the unconventional secretion of ORF8 via a YIF1B knockout in hACE2 mice attenuates inflammation and yields delayed mortality following SARS-CoV-2 challenge.
Работа американских ученых так же делает упор на патогенности ORF8 для течения ковида. Этот вирусный белок секретируется и соединяется с рецептором NLRP3 на макрофогах и моноцитах. NLRP3 запускает внутриклеточные реакции врожденного неспецифического иммунитета- выработку цитокинов инфламмосомами. Уровни этого белка в крови больных коррелируют с тяжестью болезни и смертностью (но не стоит и забывать что этого белка тем больше, чем больше зараженных клеток, а рецептор как раз и служит для того, чтобы включать инфламмосомы в борьбу с обнаруженными патогенами, так что это не причинно-следственая связь, и не "ошибочный" ответ иммунитета).
Авторы считают, что избирательный ингибитор рецептора NLRP3 - MCC950 - может снизить тяжесть ковида.
Despite extensive research, the specific factor associated with SARS-CoV-2 infection that mediates the life-threatening inflammatory cytokine response in patients with severe Covid-19 remains unidentified. Herein we demonstrate that the virus-encoded Open Reading Frame 8 (ORF8) protein is abundantly secreted as a glycoprotein in vitro and in patients with newly diagnosed Covid-19. ORF8 specifically binds to the NOD-like receptor family pyrin domain-containing 3 (NLRP3) in CD14+/CD16+ monocytes to induce an inflammasomal cytokine response. The levels of ORF8 protein in the blood correlate with disease mortality in patients with acute infection, and the disease trajectory in patients with severe Covid-19. Furthermore, in vitro the ORF8-induced inflammasome response can be readily inhibited by the select NLRP3 inhibitor MCC950. Our results identify the pathogenic cause and mechanism of severe disease, and a potential new treatment of severe Covid-19.
Традиционный путь идет с гликозилированием ORF8, а нетрадиционный- без.
Негликозилированные ORF8 могут соединяться с макрофагами- с теми рецепторами на их поверхности, которые запсукают выработку воспалительных цитокинов- IL17RA. Стимуляция макрофагов ведет к избыточной выработке интерлейкина 17 и последующей избыточной активации NF-κB.
Авторы считают, что секретируемый белок ORF8 во многом ответственен за тяжесть симптомов ковида, вызыванных "цикотокиновым штормом". И видят потенциальный путь лечения- в блокировке выхода ORF8 из зараженной клетки "нетрадиционным" путем, влияя на фактор YIF1B, принимающий участие в этом процессе.
Coronavirus disease 2019 is a respiratory infectious disease caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Evidence on the pathogenesis of SARS-CoV-2 is accumulating rapidly. In addition to structural proteins such as Spike and Envelope, the functional roles of non-structural and accessory proteins in regulating viral life cycle and host immune responses remain to be understood. Here, we show that open reading frame 8 (ORF8) acts as messenger for inter-cellular communication between alveolar epithelial cells and macrophages during SARS-CoV-2 infection. Mechanistically, ORF8 is a secretory protein that can be secreted by infected epithelial cells via both conventional and unconventional secretory pathways. The unconventionally secreted ORF8 recognizes the IL17RA receptor of macrophages and induces cytokine release. However, conventionally secreted ORF8 cannot bind to IL17RA due to N-linked glycosylation. Furthermore, we found that Yip1 interacting factor homolog B (YIF1B) is a channel protein that translocates unglycosylated ORF8 into vesicles for unconventional secretion. Blocking the unconventional secretion of ORF8 via a YIF1B knockout in hACE2 mice attenuates inflammation and yields delayed mortality following SARS-CoV-2 challenge.
Работа американских ученых так же делает упор на патогенности ORF8 для течения ковида. Этот вирусный белок секретируется и соединяется с рецептором NLRP3 на макрофогах и моноцитах. NLRP3 запускает внутриклеточные реакции врожденного неспецифического иммунитета- выработку цитокинов инфламмосомами. Уровни этого белка в крови больных коррелируют с тяжестью болезни и смертностью (но не стоит и забывать что этого белка тем больше, чем больше зараженных клеток, а рецептор как раз и служит для того, чтобы включать инфламмосомы в борьбу с обнаруженными патогенами, так что это не причинно-следственая связь, и не "ошибочный" ответ иммунитета).
Авторы считают, что избирательный ингибитор рецептора NLRP3 - MCC950 - может снизить тяжесть ковида.
Despite extensive research, the specific factor associated with SARS-CoV-2 infection that mediates the life-threatening inflammatory cytokine response in patients with severe Covid-19 remains unidentified. Herein we demonstrate that the virus-encoded Open Reading Frame 8 (ORF8) protein is abundantly secreted as a glycoprotein in vitro and in patients with newly diagnosed Covid-19. ORF8 specifically binds to the NOD-like receptor family pyrin domain-containing 3 (NLRP3) in CD14+/CD16+ monocytes to induce an inflammasomal cytokine response. The levels of ORF8 protein in the blood correlate with disease mortality in patients with acute infection, and the disease trajectory in patients with severe Covid-19. Furthermore, in vitro the ORF8-induced inflammasome response can be readily inhibited by the select NLRP3 inhibitor MCC950. Our results identify the pathogenic cause and mechanism of severe disease, and a potential new treatment of severe Covid-19.
![[community profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/community.png){kind=small}
no subject
Date: 2021-12-05 08:28 pm (UTC)no subject
Date: 2021-12-05 09:19 pm (UTC)эффект же тяжести будет зависеть от того, насколько далеко успел пробраться вирус. или- сколько рубежей обороны он успел преодолеть.
чем дальше- тем тяжелее борьба.
особенно опасно- когда попадает в кровь, тк это и разнестись по всему организму, и вызывать системные реакции (тк кровь будет "реагировать") (ну и тромбы и протечки ссоудов).
это для всех патогенов актуально.
коронавирус умеет придавить имумнный ответ на начальном этапе, за счет чего порой успевает пробраться глубже.