Аденовирусы и рекомбинация
Jul. 6th, 2024 05:57 pm![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
chuka_lisТа еще зараза.
Ученые поняли, что имеют дело с аденовирусом, выделив его из ткани аденоид (так что оказалось что аденоиды разрастаются не просто так) в 1953 году.
Adenoviridae — семейство вирусов с двухцепочечной ДНК, причина ОРВИ (одна из) у детей и взрослых. Также, способны вызывать различные желудочно-кишечные, офтальмологические, мочеполовые, неврологические заболевания. Большинство аденовирусных инфекций "проходят сами" у иммунокомпетентного хозяина, и лечатся поддерживающими мерами. Смертельные инфекции могут возникать у пациентов с ослабленным иммунитетом, и реже, у здоровых. если подхвачен очень вирулентный штамм. Аденовирусные векторы используются для генной терапии и создания вакцин.
Аденовирусы- крупные икосаэдрические вирусы, без оболочки, состоят из внешнего капсида и внутреннего ядра с линейной двухцепочечной ДНК с большим количеством гистоноподобных белков; Все семейство аденовирусов человека делят на 7 видов (от A до G), включая более 60 подвидов аденовируса . среди них около 111 серотипов, (определяли анализом антигенных детерминант и секвенированием генома). Вирусные протеазы играют важную роль в созревании вируса, после проникновения в клетку (участвуют в расщепленияи белков капсида и ядра (вместе с клеточными).
Аденовирусы взаимодействуют или своими удлиненными белками волокон, или капсомерами- с рецепторами клетки-хозяина, прикрепляются, и затем идет интернализация вируса в клетку. Наиболее изученные рецепторы - CAR (рецептор Коксаки и аденовируса), есть на множестве эпителиальных типов клеткок, и MCP (мембранный кофакторный белок, или CD46, широко распространенный на поверхности многих типов клеток, включая иммунные клетки).Также, есть данные, что проникновение идет через рецепторы гистосовместимости и сиаловые кислоты на поврехности клеток хозяина. Обычно один серотип аденовируса предпочитает использовать один тип рецепторов, но некоторые могут использовать несколько типов (группа D). После взаимодействия с рецепторами клетки-хозяина происходит интегрин-опосредованный эндоцитоз. Внтури клетки (т.е эндосомы, которая образуется при его поглощении клеткой) вирус сбрасывает оболочки, и ДНК-вирион становится "зрелым", или - инфекционным. Потому что вирионы не просто попадают в клетку=хозяина, они держат путь - в ее ядро, по микротрубочкам через цитоплазму.. Именно в ядре компоненты аденовируса синтезируются за счет машинерии "хозяина", идет репликация генома аденовируса (в его ДНК-- 20-40 генов), идет транскрипция, и вирусные рибосомы, выйдя из ядра, собриают вирусные белки. Так что вирус живет и размножается за счет хозяина, параллельно, перетягивая внутриядерную работу на себя, и отключая внутриклеточный иммунитет, сигнальные пути иммунитета (интерферон, ФНО) и регуляторные механизмы (некоторые аденовирусы -онкогены, превращают зараженные клетки в опухолевые). Организм, конечно против захватчика, потому различные компоненты как врожденного, так и приобретенного иммунитета блокируют взаимодействие вируса и рецепторов, проникновение вируса, проникновение в эндосомы и транслокацию в ядро. Например, альфа-дефенсины человека напрямую связываются с вирусным капсидом и ингибируют его- этап врожденного иммунитета..
В принципе, с большинством аденовиурсов здоровый организм справляется, рнао или поздно, и иммунитет вырабатывается, что препятствует последующим заражениям как минимум на какое-то время. Но вариантов вируса - много, и регулярно появляются новые серотипы (мутации, рекомбинации, отбор), с давлением эволюции, чтобы обойти иммунитет ( ну и лучше приспособиться заражать, больше размножиться, любые преимущества). Также, не каждый зараженный аденовирусом является "практически здоровым", а где есть иммунокомпромиссность, появляются другие варианты взаимодействий и исходов "хозяин-паразит". Аденовирусные инфекции могут быть латентными, острыми, долгоиграющими и хроническими. Например, исследование, проведенное в Австрии с 2008 по 2013 год с целью пролить свет на роль латентных инфекций и кишечных резервуаров, оцениват, что аденовирус присутсовал у 31% обследованных детей в желудочно-кишечном тракте (как персистирующая инфекция, в терминальном отделе подвздошной кишки). Т.е, люди могут быть "носителями" аденовируса, или слегка недомогать, и регулярно остро болеть аденовирсными инфекциями.
Аденовирусы довольно устойчивы к воздействиям среды. Передача аденовируса может происходить воздушно-капельным, фекально-оральным путем и зараженными фомитами, бывает (редко) во время родов (через жидкости от больной мамы ребенку), и при трансплантации органов (обычно -печени и почек).
У здоровых людей при заражении аденовирусом (чаще болеют дети) обычные формы болезни это: ОРВИ (ринит, лимфаденит, тонзиллит, "простуда", фарингоконъюнктивит (серотип 3), коньюктивиты. Инфекции верхних дыхательных путей являются одними из наиболее распространенных, но бывают и пневмония (серотипы 3, 7,14, 21, 55) , ОРДС, гастроэнтерит (подгруппа F и серотипы 40 и 41), геморрагический цистит (подгруппа B серотипы 11 и 21), мезентериальный аденит, отит. У людей с ослабленным иммунитетом могут развиться, кроме обычных форм также менингоэнцефалит, интерстициальный нефрит (серотипы 11, 34 и 35). Могут возникнуть и другие внелегочные осложнения, включая гепатит, миокардит, нейтропению и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (и тромбоэмболии). Повышенная активация иммунной системы, особенно макрофагов, может привести к гемофагоцитарному лимфогистиоцитозу. Некоторые из аденовирусов- онкогены (например, подгруппа А, серотип 12).
Аденовирусная пневмония, не такая уж редкость, у иммунокомпетентных лиц проявляется на компьютерной томографии (КТ) грудной клетки в субплевральной и перибронховаскулярной консолидации с окружающими помутнениями по типу «матового стекла» или без них. Исследование в больнице в Корее в 2016 году, показало, что обширное поражение паренхимы и наличие плеврального выпота на КТ являются факторами, указывающими на прогрессирование ОРДС Некоторыми из наиболее частых патологических изменений, наблюдаемых в легких, были некротический бронхит и бронхиолит. После "выздоровления" бронхиальный эпителий часто демонстрировал индуцированную вирусом пролиферацию, инфильтрацию мононуклеарных клеток и гиалиновые мембраны. .Как и при ковиде.
Для младенцев аденовирусные пневмония и диарея могут быть и смертоносными.
Спектр клинических проявлений заболеваний зависит от возраста, иммунного статуса и характеристик популяции.
Эпидемический кератоконъюнктивит — одно из наиболее частых глазных проявлений аденовирусной инфекции, имеющее повсеместное распространение во всем мире. Конъюнктивит обычно вызывают серотипы 8, 19 и 37. Заболевшие обычно жалуются на продромальные симптомы, напоминающие грипп, включая лихорадку, недомогание, респираторные симптомы, диарею и миалгию. Глазные симптомы проявляются раздражением, болезненностью, покраснением глаз, светобоязнью, ощущением инородного тела, чрезмерным слезотечением, а в более тяжелых случаях — болью в глазах и периорбитальной области и снижением остроты зрения. "Пинк ай", "Рэд ай"- зачастую вызваны аденовирусами.
Иногда на аденовирусную инфекцию накладывается вторичная бактериальная, что утяжеляет болезнь и чревато серьезными последствиями (для уязвимых категорий), и кончно, ослабляет иммунитет.
Аденовирусные инфекции часты в теплые месяцы. Так что, можно пожалуй, сказать что аденовирусными инфекциями переболели все, и не раз. Хотя точных данных нет.
По данным ВОЗ, точная распространенность и заболеваемость аденовирусными инфекциями неизвестны, поскольку большинство случаев проходят самостоятельно и наблюдаются врачами общей практики или окулистами. Мониторинга как такового нет, мазки не берут, тесты не проводят. Могут проверять только в тяжелых случаях. Однако в последние несколько лет, особенно в Азии (Малайзии, Южной Корее и Китае), были крупные вспышки аденовирусных пневмоний (серотип 14), выглядящих как острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). В США, были вспышки тяжелых аденовирсуных инфекции на военных базах, со смертельными случаями (некоторые штаммы довольно опасны), отчего были даже прививки для военных от 2 штаммов (4 и 7). Пациенты с ослабленным иммунитетом имеют больший риск диссеминированного заболевания и повышенную смертность, по сравнению с пациентами со здоровой иммунной системой.
Все это к тому, что распространенность "своих" аденовирусов, что исследованных и заждокументированных в базы данных, что еще нет отловленными, в человеческой популяции - довольно широкая.
Но, так же, аденовирус показался людям очень удобным для того, чтобы на его основе, слегка модифицируя (добавляя нужное качество (гены, фрагменты ДНК,и убирая способность к размножению в клетке хозяина, тонкая настройка), создавать вирусные векторы- для генной терапии (рака, стволовых клеток, дефкетных клеточных популяций) или иммунизации. Технология создания дефектного по репликации аденовирусного вектора была создана в 1990-х годах.
Для вакцин обычно используют человеческие штаммы Ad5 и Ad26.
Ген E1A аденовируса является первым геном, экспрессируемым при вирусной инфекции, и имеет решающее значение для всей последующей экспрессии вирусных генов. Делеция E1A обычно используется для создания дефектных по репликации аденовирусных векторов (для вакцин). Условно реплицирующийся аденовирус (CRA; онколитический аденовирус) создается либо путем мутации гена E1A, либо путем замены его промотора E1A -опухоле-специфичным промотором, для изменения экспрессии E1A Поскольку аденовирусный вирион может упаковывать до 105% длины генома "дикого типа", некоторые части вирусных генов, которые не необходимы для образования вириона (например, область E3) - удаляются, чтобы вставить терапевтический ген в рекомбинантный аденовирусный геном
Аденовирусы удобны потому, что вирус способен заражать многие типы клеток, целится в ядро клетки, где вирус относительно защищен, но не встроен в геном клетки, и его "продукт" будет дублировать "дефектный (хозяйский), или клетка выделит на поверхность привнесенный аденовирусом антиген, к которому нужен иммунитет, без самой инфекции (тк вирусный вектор не способен размножаться и инфицировать далее), или создается вирусный вектор, что будет реплицироваться только в сломанной раком клетке, благодаря делеции и "встаке". А так же, зачастую аденовирусы не убивают клетку хозяина, что позволит производить ей генный продукт (или антиген на который нужна иммунизация)- довольно долго.
К человеческим аденовирусам у людей обычно уже есть иммунитет, потому для векторных целей используют в т.ч. аденовирусы животных (ведь если есть иммунитет, ни генная терапия ни вакцина "не сработают", потому что вирусный ветор распознается и уничтожится иммунной системой).
Но есть нюанс, которым создатели аденовирусных векторов, как мне видится, пренебрегают. Наверное, считая риски минимальными.
Мне они не кажутся такими уж минимальными.
Важно знать и помнить, что аденовирус способен к "множественной реактивации "— это процесс, при котором два или более вирусных генома, содержащих летальные повреждения, взаимодействуют внутри инфицированной клетки с образованием жизнеспособного вирусного генома (продемонстрировано для аденовируса 12, после повреждения его фрагментов УФ-светом, еще в 1971 году). По другому это называется -рекомбинация. Эта "перетасовка" имеющихся в распоряжении фрагментов вполне может сварганить из поврежденных кусочков - рабочее целое. Не всегда, не сразу, но- может. А так же, если это заражение 1 клетки 2 серотипами вируса, то рекомбинация может произвести на свет- их гибрид, способный размножаться, у которого будут свойства "папы и мамы" (а иногда еще и чуть-чуть от хозяина).
Среди вирусов рекомбинация между генетически различными вирусными геномами во время множественных инфекций клетки-хозяина наблюдалась для множества различных вирусов и, вероятно, широко распространена в природе. Для них это некоторый аналог "сексуального размножения" и имеет эволюционные преимущества. Среди более высоких таксонов, может быть межвидовая и даже межродовая гибридизация, благодаря "сексу" или искусственному отбору, иногда "гибриды" плодовиты, так что такая а-ля сексуальная рекомбинация, возможна и у вирусов (наиболее успешная- близкородственная, но и на чуть подальше шансы есть)
На сегодняшний день зарегистрировано 67 типов HAdV (аденовирусы человека). После 51 серотипа, новые типы HAdV были идентифицированы несколькими авторами на основе геномных данных, включая и несколько рекомбинантных вирусов. Стоит отметить, что, согласно генобанку (http://hadvwg.gmu.edu/), в 2012 году был зарегистрирован тип 68, принадлежащий к подгруппе B. Совсем недавно аденовирус обезьян Нового Света преодолел видовой барьер и заразил человека. Большинство же новых типов HAdV представляют собой гомологичную рекомбинацию в пределах одного подрода, в результате чего некоторые новые серотипы приобретают различную патогенность. Так, в 2008 году, ученые, исследуя стабильность в 4 областях генома (гексон, волокно, полимераза и E1A) среди 16 полевых изолятов аденовируса C (AdC) человека, установили, что неструктурные области генома аденовирсов имели признаки частой и многократной рекомбинации до такой степени, что изолят одного серотипа мог содержать неструктурные белки, идентичные генам другого серотипа, выходит, что рекомбинация среди циркулирующих аденовирусов часта и играет важную роль. Анализ доступных полных последовательностей генома видов AdB, AdC и AdD показал, что рекомбинация перемещает фрагменты генома внутри вида, но не между видами. В 2011 году определили, что есть рекомбинация аденовирусов внутри погруппы А (изолят больного показал, что его гексонная последовательность является результатом генетической рекомбинации между последовательностями HAdV-A31 и близким родственником HAdV-A12). .Согласно пониманию на 2024 год, рекомбинация – распространенный путь эволюции аденовирусов. Комплексный анализ генома дает информацию об эволюции аденовирусов человека и идентифицирует гены, которые демонстрируют высокую изменчивость, по всему геному. Человеческие серотипы вида D обладают наибольшим количеством серотипов вирусов и быстро "размножаются". Появление новых типов аденовирусов и увеличение разнообразия обусловлены гомологичной рекомбинацией между вирусными генами, прежде всего в таких структурных элементах, как основание пентона, гексон и белки волокон, а также области E1 и E3. Гипервариабельные области генетических последовательностей коррелируют с функциональными характеристиками, что позволяет адаптироваться к новой среде и хозяевам.
Однако механизм рекомбинации и потенциальная опасность для человека остаются неизвестными.
Во всех этих исследованиях ученые определили, что просиходят только "близкородственные" скрещивания. Отчасти потому, что аденовирусы видоспецифичны, потому естественным путем в одном хозяине вирус члеовека, и. допустим, канарейки, встретиться не могут. А значит и рекомбинация их- маловероятна. Так же, "близкие" подтипы, заражают "похожие" клетки, елси не одни и те же, так что их шансы на рекомбинацию, обусловлены не только "похожестью", но и местом встречи, в немалой степени.
Однако, ведь бывает искусственная созданная ситуация, когда 2 родственных, но не сильно близких, подвида (или подрода) вируса могут встретиться: например, когда вектор на основе аденовируса животного (чтобы к нему у человека не было иммунитета, и чтоб он нес полезный ген), вводится в организм нового хозяина, человека - с лечебными целями. В это же время, в организме человека могут быть "свои" аденовирусы, к тех же клетках, куда попал вектор. А тот же Ad5, часто используемый для вакцин- человеческий, вида С (считается что с ним сталкивались чуть не 90% популяции (и сталкиваются), тк он вызывает ОРВИ, и имеют к нему иммунитет) -ориентирован на ВДП, так же, как и с десяток других серотипов -среди которых доминируют подтип E 4 , а так же B 3, 7, 11, 14, 21.Более того, респираторные симптомы (а значит и похожие клетки-мишени) вызывают подвиды .D (включая 26) и А..
Чем больше таких "встреч", чем чаще они случаются, чем шире "охват" терапией или векторными вакцинами человеческой популяции, тем больше шансы на "встречи", рекомбинации, включая и непредсказуемые.
Так что мы имеем, при неблагоприятном раскладе? Дефектный вирус, то есть "вектор", или носитель полезного качества (нужного гена: правильной версии какого-то дефектного белка, или микробного антигена, на который нужен иммунитет)- искуственно проникает в организм хозяина, и начинает выполнять заданную "функцию". Он может ее исполнять вполе исправно и дельно.
При этом, никто не может гарантировать, что в организме нет никаких других аденовирусов, и что получивший ветор человек (или-животное, лабораторное или сх) - с отличным иммунитетом. Всегда есть вероятность, что на большом игровом поле (огромное количество зараженных клеток, огромная человеческая популяция, десятки, если не сотни серотипов аденовируса) в ядрах клеток когда-то, где-то, у кого-то могут "встретиться: "не размножающися ветор" (из вакцины или генной терапии) с особым качеством, и обычный аденовирус, способный размножаться в этом хозяине. И что вероятная рекомбинация будет "небезобидной". Вероятность создания жизнеспособного гибридного, или рекомбинантного аденовируса, вне пожеланий генного иннженера- не нулевая.
Если это встроенный ген, который лечит серповидноклеточную анемию или слепоту, это один расклад. Вирус стаким приобретением, не особо разгонится.
Если же это окажется ген, который помогает вирусу проникать куда то дополнительно - это совсем другой расклад.
Например, при создании аденовирусной вакцины для борьбы с ковидом- в аденовирус зашили последовательность генов шипика коронавируса (чтоб клетка экспрессировала этот вирусный белок, и кнему появлялся нейтрализующий иммунитет). Теоретически, если при рекомбинации этот фрагмент включится в природный, реплицирующийся вирус , иил к вектору, попавшему в ядро где уже присуствует природные аденовирус, "пришьется" удаленный фрагмент E1A, то новый, ествественно рекомбинированный аденовирус (из "нативного" аденовируса и вектора) - может получить возможность проникать в организм через тот же рецептор АСЕ, что и коронавирус.
Еще свежее достижение- для того, чтоб можно было доставить генную терапию в мозг, аденовирсным векторам "добавили" способность связываться с рецептором трансферрина — белком, который представлен в человеческом гемато-энцефалическом барьере, и отвечает за перенос ионов железа внутрь клеток. Т. е, научили аденовирус взаимодействовать с новым рецептором, чтоб он мог проникать в мозг (и не только). Случись удачная рекомбинация, и появится подвид "природных" аденовирусов, которые будут связываться не только с CAR, МСР, но и с TfR1, и заражать мозг, притом- не с терапевтическими целями. Раньше не могли, а с помощью человека- смогут (вирусы размножаются быстро, так что могут пройти годы или десятилетия,. после заданного человеком "толчка" в направлении приобретения нового свойства)
Шансы есть, потому что рекомбинация- это выигрышный механизм эволюции, притом- у природы есть много времени, и в распоряжении огромная чашка Петри-- вся Земля с 7 млрд людей.
Ученые поняли, что имеют дело с аденовирусом, выделив его из ткани аденоид (так что оказалось что аденоиды разрастаются не просто так) в 1953 году.
Adenoviridae — семейство вирусов с двухцепочечной ДНК, причина ОРВИ (одна из) у детей и взрослых. Также, способны вызывать различные желудочно-кишечные, офтальмологические, мочеполовые, неврологические заболевания. Большинство аденовирусных инфекций "проходят сами" у иммунокомпетентного хозяина, и лечатся поддерживающими мерами. Смертельные инфекции могут возникать у пациентов с ослабленным иммунитетом, и реже, у здоровых. если подхвачен очень вирулентный штамм. Аденовирусные векторы используются для генной терапии и создания вакцин.
Аденовирусы- крупные икосаэдрические вирусы, без оболочки, состоят из внешнего капсида и внутреннего ядра с линейной двухцепочечной ДНК с большим количеством гистоноподобных белков; Все семейство аденовирусов человека делят на 7 видов (от A до G), включая более 60 подвидов аденовируса . среди них около 111 серотипов, (определяли анализом антигенных детерминант и секвенированием генома). Вирусные протеазы играют важную роль в созревании вируса, после проникновения в клетку (участвуют в расщепленияи белков капсида и ядра (вместе с клеточными).
Аденовирусы взаимодействуют или своими удлиненными белками волокон, или капсомерами- с рецепторами клетки-хозяина, прикрепляются, и затем идет интернализация вируса в клетку. Наиболее изученные рецепторы - CAR (рецептор Коксаки и аденовируса), есть на множестве эпителиальных типов клеткок, и MCP (мембранный кофакторный белок, или CD46, широко распространенный на поверхности многих типов клеток, включая иммунные клетки).Также, есть данные, что проникновение идет через рецепторы гистосовместимости и сиаловые кислоты на поврехности клеток хозяина. Обычно один серотип аденовируса предпочитает использовать один тип рецепторов, но некоторые могут использовать несколько типов (группа D). После взаимодействия с рецепторами клетки-хозяина происходит интегрин-опосредованный эндоцитоз. Внтури клетки (т.е эндосомы, которая образуется при его поглощении клеткой) вирус сбрасывает оболочки, и ДНК-вирион становится "зрелым", или - инфекционным. Потому что вирионы не просто попадают в клетку=хозяина, они держат путь - в ее ядро, по микротрубочкам через цитоплазму.. Именно в ядре компоненты аденовируса синтезируются за счет машинерии "хозяина", идет репликация генома аденовируса (в его ДНК-- 20-40 генов), идет транскрипция, и вирусные рибосомы, выйдя из ядра, собриают вирусные белки. Так что вирус живет и размножается за счет хозяина, параллельно, перетягивая внутриядерную работу на себя, и отключая внутриклеточный иммунитет, сигнальные пути иммунитета (интерферон, ФНО) и регуляторные механизмы (некоторые аденовирусы -онкогены, превращают зараженные клетки в опухолевые). Организм, конечно против захватчика, потому различные компоненты как врожденного, так и приобретенного иммунитета блокируют взаимодействие вируса и рецепторов, проникновение вируса, проникновение в эндосомы и транслокацию в ядро. Например, альфа-дефенсины человека напрямую связываются с вирусным капсидом и ингибируют его- этап врожденного иммунитета..
В принципе, с большинством аденовиурсов здоровый организм справляется, рнао или поздно, и иммунитет вырабатывается, что препятствует последующим заражениям как минимум на какое-то время. Но вариантов вируса - много, и регулярно появляются новые серотипы (мутации, рекомбинации, отбор), с давлением эволюции, чтобы обойти иммунитет ( ну и лучше приспособиться заражать, больше размножиться, любые преимущества). Также, не каждый зараженный аденовирусом является "практически здоровым", а где есть иммунокомпромиссность, появляются другие варианты взаимодействий и исходов "хозяин-паразит". Аденовирусные инфекции могут быть латентными, острыми, долгоиграющими и хроническими. Например, исследование, проведенное в Австрии с 2008 по 2013 год с целью пролить свет на роль латентных инфекций и кишечных резервуаров, оцениват, что аденовирус присутсовал у 31% обследованных детей в желудочно-кишечном тракте (как персистирующая инфекция, в терминальном отделе подвздошной кишки). Т.е, люди могут быть "носителями" аденовируса, или слегка недомогать, и регулярно остро болеть аденовирсными инфекциями.
Аденовирусы довольно устойчивы к воздействиям среды. Передача аденовируса может происходить воздушно-капельным, фекально-оральным путем и зараженными фомитами, бывает (редко) во время родов (через жидкости от больной мамы ребенку), и при трансплантации органов (обычно -печени и почек).
У здоровых людей при заражении аденовирусом (чаще болеют дети) обычные формы болезни это: ОРВИ (ринит, лимфаденит, тонзиллит, "простуда", фарингоконъюнктивит (серотип 3), коньюктивиты. Инфекции верхних дыхательных путей являются одними из наиболее распространенных, но бывают и пневмония (серотипы 3, 7,14, 21, 55) , ОРДС, гастроэнтерит (подгруппа F и серотипы 40 и 41), геморрагический цистит (подгруппа B серотипы 11 и 21), мезентериальный аденит, отит. У людей с ослабленным иммунитетом могут развиться, кроме обычных форм также менингоэнцефалит, интерстициальный нефрит (серотипы 11, 34 и 35). Могут возникнуть и другие внелегочные осложнения, включая гепатит, миокардит, нейтропению и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (и тромбоэмболии). Повышенная активация иммунной системы, особенно макрофагов, может привести к гемофагоцитарному лимфогистиоцитозу. Некоторые из аденовирусов- онкогены (например, подгруппа А, серотип 12).
Аденовирусная пневмония, не такая уж редкость, у иммунокомпетентных лиц проявляется на компьютерной томографии (КТ) грудной клетки в субплевральной и перибронховаскулярной консолидации с окружающими помутнениями по типу «матового стекла» или без них. Исследование в больнице в Корее в 2016 году, показало, что обширное поражение паренхимы и наличие плеврального выпота на КТ являются факторами, указывающими на прогрессирование ОРДС Некоторыми из наиболее частых патологических изменений, наблюдаемых в легких, были некротический бронхит и бронхиолит. После "выздоровления" бронхиальный эпителий часто демонстрировал индуцированную вирусом пролиферацию, инфильтрацию мононуклеарных клеток и гиалиновые мембраны. .Как и при ковиде.
Для младенцев аденовирусные пневмония и диарея могут быть и смертоносными.
Спектр клинических проявлений заболеваний зависит от возраста, иммунного статуса и характеристик популяции.
Эпидемический кератоконъюнктивит — одно из наиболее частых глазных проявлений аденовирусной инфекции, имеющее повсеместное распространение во всем мире. Конъюнктивит обычно вызывают серотипы 8, 19 и 37. Заболевшие обычно жалуются на продромальные симптомы, напоминающие грипп, включая лихорадку, недомогание, респираторные симптомы, диарею и миалгию. Глазные симптомы проявляются раздражением, болезненностью, покраснением глаз, светобоязнью, ощущением инородного тела, чрезмерным слезотечением, а в более тяжелых случаях — болью в глазах и периорбитальной области и снижением остроты зрения. "Пинк ай", "Рэд ай"- зачастую вызваны аденовирусами.
Иногда на аденовирусную инфекцию накладывается вторичная бактериальная, что утяжеляет болезнь и чревато серьезными последствиями (для уязвимых категорий), и кончно, ослабляет иммунитет.
Аденовирусные инфекции часты в теплые месяцы. Так что, можно пожалуй, сказать что аденовирусными инфекциями переболели все, и не раз. Хотя точных данных нет.
По данным ВОЗ, точная распространенность и заболеваемость аденовирусными инфекциями неизвестны, поскольку большинство случаев проходят самостоятельно и наблюдаются врачами общей практики или окулистами. Мониторинга как такового нет, мазки не берут, тесты не проводят. Могут проверять только в тяжелых случаях. Однако в последние несколько лет, особенно в Азии (Малайзии, Южной Корее и Китае), были крупные вспышки аденовирусных пневмоний (серотип 14), выглядящих как острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). В США, были вспышки тяжелых аденовирсуных инфекции на военных базах, со смертельными случаями (некоторые штаммы довольно опасны), отчего были даже прививки для военных от 2 штаммов (4 и 7). Пациенты с ослабленным иммунитетом имеют больший риск диссеминированного заболевания и повышенную смертность, по сравнению с пациентами со здоровой иммунной системой.
Все это к тому, что распространенность "своих" аденовирусов, что исследованных и заждокументированных в базы данных, что еще нет отловленными, в человеческой популяции - довольно широкая.
Но, так же, аденовирус показался людям очень удобным для того, чтобы на его основе, слегка модифицируя (добавляя нужное качество (гены, фрагменты ДНК,и убирая способность к размножению в клетке хозяина, тонкая настройка), создавать вирусные векторы- для генной терапии (рака, стволовых клеток, дефкетных клеточных популяций) или иммунизации. Технология создания дефектного по репликации аденовирусного вектора была создана в 1990-х годах.
Для вакцин обычно используют человеческие штаммы Ad5 и Ad26.
Ген E1A аденовируса является первым геном, экспрессируемым при вирусной инфекции, и имеет решающее значение для всей последующей экспрессии вирусных генов. Делеция E1A обычно используется для создания дефектных по репликации аденовирусных векторов (для вакцин). Условно реплицирующийся аденовирус (CRA; онколитический аденовирус) создается либо путем мутации гена E1A, либо путем замены его промотора E1A -опухоле-специфичным промотором, для изменения экспрессии E1A Поскольку аденовирусный вирион может упаковывать до 105% длины генома "дикого типа", некоторые части вирусных генов, которые не необходимы для образования вириона (например, область E3) - удаляются, чтобы вставить терапевтический ген в рекомбинантный аденовирусный геном
Аденовирусы удобны потому, что вирус способен заражать многие типы клеток, целится в ядро клетки, где вирус относительно защищен, но не встроен в геном клетки, и его "продукт" будет дублировать "дефектный (хозяйский), или клетка выделит на поверхность привнесенный аденовирусом антиген, к которому нужен иммунитет, без самой инфекции (тк вирусный вектор не способен размножаться и инфицировать далее), или создается вирусный вектор, что будет реплицироваться только в сломанной раком клетке, благодаря делеции и "встаке". А так же, зачастую аденовирусы не убивают клетку хозяина, что позволит производить ей генный продукт (или антиген на который нужна иммунизация)- довольно долго.
К человеческим аденовирусам у людей обычно уже есть иммунитет, потому для векторных целей используют в т.ч. аденовирусы животных (ведь если есть иммунитет, ни генная терапия ни вакцина "не сработают", потому что вирусный ветор распознается и уничтожится иммунной системой).
Но есть нюанс, которым создатели аденовирусных векторов, как мне видится, пренебрегают. Наверное, считая риски минимальными.
Мне они не кажутся такими уж минимальными.
Важно знать и помнить, что аденовирус способен к "множественной реактивации "— это процесс, при котором два или более вирусных генома, содержащих летальные повреждения, взаимодействуют внутри инфицированной клетки с образованием жизнеспособного вирусного генома (продемонстрировано для аденовируса 12, после повреждения его фрагментов УФ-светом, еще в 1971 году). По другому это называется -рекомбинация. Эта "перетасовка" имеющихся в распоряжении фрагментов вполне может сварганить из поврежденных кусочков - рабочее целое. Не всегда, не сразу, но- может. А так же, если это заражение 1 клетки 2 серотипами вируса, то рекомбинация может произвести на свет- их гибрид, способный размножаться, у которого будут свойства "папы и мамы" (а иногда еще и чуть-чуть от хозяина).
Среди вирусов рекомбинация между генетически различными вирусными геномами во время множественных инфекций клетки-хозяина наблюдалась для множества различных вирусов и, вероятно, широко распространена в природе. Для них это некоторый аналог "сексуального размножения" и имеет эволюционные преимущества. Среди более высоких таксонов, может быть межвидовая и даже межродовая гибридизация, благодаря "сексу" или искусственному отбору, иногда "гибриды" плодовиты, так что такая а-ля сексуальная рекомбинация, возможна и у вирусов (наиболее успешная- близкородственная, но и на чуть подальше шансы есть)
На сегодняшний день зарегистрировано 67 типов HAdV (аденовирусы человека). После 51 серотипа, новые типы HAdV были идентифицированы несколькими авторами на основе геномных данных, включая и несколько рекомбинантных вирусов. Стоит отметить, что, согласно генобанку (http://hadvwg.gmu.edu/), в 2012 году был зарегистрирован тип 68, принадлежащий к подгруппе B. Совсем недавно аденовирус обезьян Нового Света преодолел видовой барьер и заразил человека. Большинство же новых типов HAdV представляют собой гомологичную рекомбинацию в пределах одного подрода, в результате чего некоторые новые серотипы приобретают различную патогенность. Так, в 2008 году, ученые, исследуя стабильность в 4 областях генома (гексон, волокно, полимераза и E1A) среди 16 полевых изолятов аденовируса C (AdC) человека, установили, что неструктурные области генома аденовирсов имели признаки частой и многократной рекомбинации до такой степени, что изолят одного серотипа мог содержать неструктурные белки, идентичные генам другого серотипа, выходит, что рекомбинация среди циркулирующих аденовирусов часта и играет важную роль. Анализ доступных полных последовательностей генома видов AdB, AdC и AdD показал, что рекомбинация перемещает фрагменты генома внутри вида, но не между видами. В 2011 году определили, что есть рекомбинация аденовирусов внутри погруппы А (изолят больного показал, что его гексонная последовательность является результатом генетической рекомбинации между последовательностями HAdV-A31 и близким родственником HAdV-A12). .Согласно пониманию на 2024 год, рекомбинация – распространенный путь эволюции аденовирусов. Комплексный анализ генома дает информацию об эволюции аденовирусов человека и идентифицирует гены, которые демонстрируют высокую изменчивость, по всему геному. Человеческие серотипы вида D обладают наибольшим количеством серотипов вирусов и быстро "размножаются". Появление новых типов аденовирусов и увеличение разнообразия обусловлены гомологичной рекомбинацией между вирусными генами, прежде всего в таких структурных элементах, как основание пентона, гексон и белки волокон, а также области E1 и E3. Гипервариабельные области генетических последовательностей коррелируют с функциональными характеристиками, что позволяет адаптироваться к новой среде и хозяевам.
Однако механизм рекомбинации и потенциальная опасность для человека остаются неизвестными.
Во всех этих исследованиях ученые определили, что просиходят только "близкородственные" скрещивания. Отчасти потому, что аденовирусы видоспецифичны, потому естественным путем в одном хозяине вирус члеовека, и. допустим, канарейки, встретиться не могут. А значит и рекомбинация их- маловероятна. Так же, "близкие" подтипы, заражают "похожие" клетки, елси не одни и те же, так что их шансы на рекомбинацию, обусловлены не только "похожестью", но и местом встречи, в немалой степени.
Однако, ведь бывает искусственная созданная ситуация, когда 2 родственных, но не сильно близких, подвида (или подрода) вируса могут встретиться: например, когда вектор на основе аденовируса животного (чтобы к нему у человека не было иммунитета, и чтоб он нес полезный ген), вводится в организм нового хозяина, человека - с лечебными целями. В это же время, в организме человека могут быть "свои" аденовирусы, к тех же клетках, куда попал вектор. А тот же Ad5, часто используемый для вакцин- человеческий, вида С (считается что с ним сталкивались чуть не 90% популяции (и сталкиваются), тк он вызывает ОРВИ, и имеют к нему иммунитет) -ориентирован на ВДП, так же, как и с десяток других серотипов -среди которых доминируют подтип E 4 , а так же B 3, 7, 11, 14, 21.Более того, респираторные симптомы (а значит и похожие клетки-мишени) вызывают подвиды .D (включая 26) и А..
Чем больше таких "встреч", чем чаще они случаются, чем шире "охват" терапией или векторными вакцинами человеческой популяции, тем больше шансы на "встречи", рекомбинации, включая и непредсказуемые.
Так что мы имеем, при неблагоприятном раскладе? Дефектный вирус, то есть "вектор", или носитель полезного качества (нужного гена: правильной версии какого-то дефектного белка, или микробного антигена, на который нужен иммунитет)- искуственно проникает в организм хозяина, и начинает выполнять заданную "функцию". Он может ее исполнять вполе исправно и дельно.
При этом, никто не может гарантировать, что в организме нет никаких других аденовирусов, и что получивший ветор человек (или-животное, лабораторное или сх) - с отличным иммунитетом. Всегда есть вероятность, что на большом игровом поле (огромное количество зараженных клеток, огромная человеческая популяция, десятки, если не сотни серотипов аденовируса) в ядрах клеток когда-то, где-то, у кого-то могут "встретиться: "не размножающися ветор" (из вакцины или генной терапии) с особым качеством, и обычный аденовирус, способный размножаться в этом хозяине. И что вероятная рекомбинация будет "небезобидной". Вероятность создания жизнеспособного гибридного, или рекомбинантного аденовируса, вне пожеланий генного иннженера- не нулевая.
Если это встроенный ген, который лечит серповидноклеточную анемию или слепоту, это один расклад. Вирус стаким приобретением, не особо разгонится.
Если же это окажется ген, который помогает вирусу проникать куда то дополнительно - это совсем другой расклад.
Например, при создании аденовирусной вакцины для борьбы с ковидом- в аденовирус зашили последовательность генов шипика коронавируса (чтоб клетка экспрессировала этот вирусный белок, и кнему появлялся нейтрализующий иммунитет). Теоретически, если при рекомбинации этот фрагмент включится в природный, реплицирующийся вирус , иил к вектору, попавшему в ядро где уже присуствует природные аденовирус, "пришьется" удаленный фрагмент E1A, то новый, ествественно рекомбинированный аденовирус (из "нативного" аденовируса и вектора) - может получить возможность проникать в организм через тот же рецептор АСЕ, что и коронавирус.
Еще свежее достижение- для того, чтоб можно было доставить генную терапию в мозг, аденовирсным векторам "добавили" способность связываться с рецептором трансферрина — белком, который представлен в человеческом гемато-энцефалическом барьере, и отвечает за перенос ионов железа внутрь клеток. Т. е, научили аденовирус взаимодействовать с новым рецептором, чтоб он мог проникать в мозг (и не только). Случись удачная рекомбинация, и появится подвид "природных" аденовирусов, которые будут связываться не только с CAR, МСР, но и с TfR1, и заражать мозг, притом- не с терапевтическими целями. Раньше не могли, а с помощью человека- смогут (вирусы размножаются быстро, так что могут пройти годы или десятилетия,. после заданного человеком "толчка" в направлении приобретения нового свойства)
Шансы есть, потому что рекомбинация- это выигрышный механизм эволюции, притом- у природы есть много времени, и в распоряжении огромная чашка Петри-- вся Земля с 7 млрд людей.
![[community profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/community.png){kind=small}
no subject
Date: 2024-07-07 10:17 am (UTC)Потому что алкоголь - это бактериальный яд.
Пираты лечили к примеру тиф и проч. ромом.
Спрашивается: зачем люди ходят париться в сауну?
Потому, что простудные вирусы погибают уже при температуре +38°.
Зачем люди пьют растительные настойки?
Потому что растения давно научились нейтрализовать любые патогенные микробы и всю остальную враждебную биоту.
Пришёл с улицы, прополощи рот и нос, вымой лицо, руки и ноги.
Вот тебе и весь сказ.
no subject
Date: 2024-07-07 05:47 pm (UTC)no subject
Date: 2024-07-08 05:06 am (UTC)Выявил много нового, интересного и даже парадоксального.
Понятное дело, что если едешь в поезде рядом с чихающим или кашляющим субъектом, то время от времени надо заходить в туалет и с мылом промывать нос, рот, руки и лицо.
Но всё дело в том, что домашние животные ещё эффективнее заражают своих хозяев!
Нас заражают бродячие собаки и кошки на улице когда мы просто идём по тротуару.
no subject
Date: 2024-07-08 06:01 am (UTC)кстати, люди передают своих микробов домашним и диким животным тоже.