![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
May. 31st, 2021
Антигенный импритинг
May. 31st, 2021 04:30 pmЛюбопытные данные получены группой исследователей из Ирвайн Университета, США.
Есть ассоциация между тяжестью ковида и ранним антительным ответом (у некоторых больных), который, предполагается, формируется раньше и неверно благодаря такому явлению, как антигенный импритинг.
Подробности (почему болезнь у них протекает тяжелее по сравннию с теми, у кого вообще антител еще нет), не совсем понятны, кроме того, что такой антигенный импритинг, или "стереотипный ответ", как бы "мешает" выработке правильных, оптимальных антител, подходящих именно к этому штамму (новому патогену), которые бы эффективно его нейтрализовали, этс. Оттятгивая ресурсы "на себя", тк "первый, кто вызвался", начинает рулить в иммунном ответе, только толк от него небольшой, и болезнь прогрессирует, соответственно.
Случается, что такие "стереотипные" реакции наоброт, помогают, тк худо-бедно, но борются с новым штаммом (гриппа, или стрептококка, например). Но иногда из-за них может быть АЗУИ (случай с лихорадкой Денге), что утяжеляет течение второй или последующей болезни.
Для коронавируса научная и мед общественность пока еще не пришла к общему мнению про наличие АЗУИ, тем не менее, такое явление- что ранний сильный антительный ответ ассоциирован с более тяжелым течением ковида (у части тяжелых больных и среди фатальных случаев) - есть, и на эту тему есть много публикаций.
Были соображения, что этот потенциальный импритинг связан с сезонными коронавирусами, с которыми наша популяция сталкивается довольно регулярно в последние десятилетия.
А новое исследование выявило еще один необычный вариант.
У части больных с тяжелым или критическим ковидом, кроме сильного цитокинового и разрегулированного имумнного ответа, было много "ранних" антител у нуклеокапсиду коронавируса САРС2, в частности, к его антигенному эпитопу (небольшой участок поверхности белка, который узнает антитело) Ep9. Ученые решили найти, что же было в основе предшествующего иммунного ответа. Что из "перекрестных" антигенов изначально простимулировало выработку этих антител к коронавирусному Ep9.
Ранний и сильный имумнный ответ (высокие титры в период до 2 недель после встречи с антигеном, у некоторых начиная с 1 дня симптомов) на нечто, предполагает, что организм уже сталкивался с этим же или очень похожим антигеном, и в нем есть В-лимфоциты памяти, которые, в случае повторного контакта, простимулироваонные Т- лимфоцитами памяти, могут быстро нарастить производство антител. По аналогии с аллергией- для того чтобы она возникла (проявилась)- надо, чтоб уже был контакт с аллергеном ДО первого аллергического проявления (или сенсибилизация).
Биоинформатика помогла исследователям определить 21 потенциального кандидата в двойники Ер9, и среди них- наиболее вероятного. Эпитоп нуклеокапсида САРС (SARS-CoV-1) имел 90% гомологию с Ер9. Однако в США случаи САРС были редкие в 2003 году.
"Родственный" коронавирусному нуклеокапсидному эпитопу Ep9 участок оказался.. у вируса гриппа. Не вообще, а в составе определенной нейраминидазы штамма H3N2 (гриппа типа А) -EpNeu. При том, что последовательность белковой цепочки была общей только на 38%. Именно с ним (но не с его гомологами) связывались в ИФА антитела к Ер9 сыворотки ковидных (но не здоровых или тех больных, у которых не было антител к нуклеокаписдному эпитопу Ер9).
Такой эпитоп не пристутствует в вакцине от гриппа (на этот штамм), а есть только у естественного вируса. И такой грипп "ходил" по миру в 2014 году.
Так что у части их тех, кто болел этим гриппом, и у кого сформироваался иммунитет на уровне клеток памяти к эпитопу нейраминидазы EpNeu, со пособностью нарабатывать "перекрестно-реагирующие" антитела- имеют шансы на тяжелое течение ковида (из-за явления антигенного импритинга, которое в случае ковида играет негативную роль).
Это только поиск по одному из "не совсем тех" ранних антител. Думается мне, возможны и другие ранние "не совсем те".
И все же, неплохо бы прийти к умозаключению- почему у тех, у кого есть ранние "плохо работающие" антитела, картина болезни порой получается хуже, чем у тех, у кого нет никаких.
( Read more... )
Есть ассоциация между тяжестью ковида и ранним антительным ответом (у некоторых больных), который, предполагается, формируется раньше и неверно благодаря такому явлению, как антигенный импритинг.
Подробности (почему болезнь у них протекает тяжелее по сравннию с теми, у кого вообще антител еще нет), не совсем понятны, кроме того, что такой антигенный импритинг, или "стереотипный ответ", как бы "мешает" выработке правильных, оптимальных антител, подходящих именно к этому штамму (новому патогену), которые бы эффективно его нейтрализовали, этс. Оттятгивая ресурсы "на себя", тк "первый, кто вызвался", начинает рулить в иммунном ответе, только толк от него небольшой, и болезнь прогрессирует, соответственно.
Случается, что такие "стереотипные" реакции наоброт, помогают, тк худо-бедно, но борются с новым штаммом (гриппа, или стрептококка, например). Но иногда из-за них может быть АЗУИ (случай с лихорадкой Денге), что утяжеляет течение второй или последующей болезни.
Для коронавируса научная и мед общественность пока еще не пришла к общему мнению про наличие АЗУИ, тем не менее, такое явление- что ранний сильный антительный ответ ассоциирован с более тяжелым течением ковида (у части тяжелых больных и среди фатальных случаев) - есть, и на эту тему есть много публикаций.
Были соображения, что этот потенциальный импритинг связан с сезонными коронавирусами, с которыми наша популяция сталкивается довольно регулярно в последние десятилетия.
А новое исследование выявило еще один необычный вариант.
У части больных с тяжелым или критическим ковидом, кроме сильного цитокинового и разрегулированного имумнного ответа, было много "ранних" антител у нуклеокапсиду коронавируса САРС2, в частности, к его антигенному эпитопу (небольшой участок поверхности белка, который узнает антитело) Ep9. Ученые решили найти, что же было в основе предшествующего иммунного ответа. Что из "перекрестных" антигенов изначально простимулировало выработку этих антител к коронавирусному Ep9.
Ранний и сильный имумнный ответ (высокие титры в период до 2 недель после встречи с антигеном, у некоторых начиная с 1 дня симптомов) на нечто, предполагает, что организм уже сталкивался с этим же или очень похожим антигеном, и в нем есть В-лимфоциты памяти, которые, в случае повторного контакта, простимулироваонные Т- лимфоцитами памяти, могут быстро нарастить производство антител. По аналогии с аллергией- для того чтобы она возникла (проявилась)- надо, чтоб уже был контакт с аллергеном ДО первого аллергического проявления (или сенсибилизация).
Биоинформатика помогла исследователям определить 21 потенциального кандидата в двойники Ер9, и среди них- наиболее вероятного. Эпитоп нуклеокапсида САРС (SARS-CoV-1) имел 90% гомологию с Ер9. Однако в США случаи САРС были редкие в 2003 году.
"Родственный" коронавирусному нуклеокапсидному эпитопу Ep9 участок оказался.. у вируса гриппа. Не вообще, а в составе определенной нейраминидазы штамма H3N2 (гриппа типа А) -EpNeu. При том, что последовательность белковой цепочки была общей только на 38%. Именно с ним (но не с его гомологами) связывались в ИФА антитела к Ер9 сыворотки ковидных (но не здоровых или тех больных, у которых не было антител к нуклеокаписдному эпитопу Ер9).
Такой эпитоп не пристутствует в вакцине от гриппа (на этот штамм), а есть только у естественного вируса. И такой грипп "ходил" по миру в 2014 году.
Так что у части их тех, кто болел этим гриппом, и у кого сформироваался иммунитет на уровне клеток памяти к эпитопу нейраминидазы EpNeu, со пособностью нарабатывать "перекрестно-реагирующие" антитела- имеют шансы на тяжелое течение ковида (из-за явления антигенного импритинга, которое в случае ковида играет негативную роль).
Это только поиск по одному из "не совсем тех" ранних антител. Думается мне, возможны и другие ранние "не совсем те".
И все же, неплохо бы прийти к умозаключению- почему у тех, у кого есть ранние "плохо работающие" антитела, картина болезни порой получается хуже, чем у тех, у кого нет никаких.
( Read more... )
На макаках резус
May. 31st, 2021 08:39 pmСтатья, "доказывающая" что прививка Модерны работает, защищая макак резус от инфекции "другим штаммом".
Мне она не показалась убедительной. Во всех группах макаки заражались, и все показывали поражения в легких- от минимального до умеренного (включая и опыт, и контроль). Поскольку там данные смешанные и непонятные, их толком и не показали в статье (см ниже цитату).
Вируса выделялось меньше у тех, кого привили 2 дозами по 100мкг, и антител у них было гораздо больше, преимущественно. Но, в принципе, у них все макаки выздоравливали примерно через неделю.
У всех инфицированных было "легкое и среднее" поражение легких и не известно какое течение ковида. Предположу, что легкое.
Методы изложены скромно, а результаты порой слегка "притянуты".
Они определенно есть, о том, что иммунитет выработался, и как-то работает против нового штамма, но не так чтобы сильно выразительные (см на картину болезни, которая была примерно одинаковая у всех животных, без особой привязки к прививке и дозе).
The severity of inflammation, which ranged from minimal to moderate, was similar across lung samples from NHP that received vaccine in doses of 100 μ g x2, 30 μ g x2, or 30 μ g x1 (Figure S6). The inflammatory lesions in the lung were characterized by a mixture of lymphocytes, histiocytes and fewer polymorphonuclear cells associated with variably expanded alveolar capillaries, occasional areas of perivascular inflammation, and Type II pneumocyte hyperplasia.
Новый штамм B.1.351 у привитых нейтрализовался примернов 10 раз хуже, чем тот, от которого привили. Это видно на графике. Логично, и совпадает с данными на людях in vitro, только там при этом не пишут что "защищает хорошо", в отличие от авторов этой статьи, а высказывают сомнения.
Данные нейтрализации только по опыту; контроль не приведен- при том что у них у контрольных были антитела к S белку и РСЧ (от 10 до 1000 единиц). Меньше, чем у привитых, понятное дело. Но могли б и показать.
Далее- после прививки, антител было больше у тех обезьян, которые получили дозу не в 100, а в 30 мкг (максимальные значения). А разбросы там такие, что я лично достоверных различий по IgA не вижу даже с контролем. А именно IgA работает в слизитой, инактивируя вирус на месте проникновения и предовтращая заражение. Количество чувствительных Т-клеток, выделяющих разные цитокины, было определенно выше у привитых 2 дозами, но опять- разбросы большие. Достоверно (на вид) только для одной категории фолликулярныйх хелперов. И вот еще- не знаю, на сколько это хорошо, если становится много лимфоцитов, выделяющих цитокины, это такой момент, который лучше бы рассмотреть подробнее- а данных в цифрах нет, просто всю кучкой, и на графике.
Если смотреть непосредственно на выделение вируса из мазков у зараженных привитых макак (их заразили примерно 100 тыс. вирусных копий):
Бронхо-альвеолярная жидкость через 2, 4, 7 дней, копий на миллилитр (праймер на суперкапсид):
Не привитые- 100 тыс-10 млн , 10 тыс -10млн, 10-10млн.
привитые 1 дозой, через 3 месяца - 1 тыс- 1млн, 10- 10тыс, 10-10 тыс
привитые 2мя дозами, 30 мкг через 7-8 недель - 10 -100тыс, 10-10 тыс, 10-100тыс.
привитые 2мя дозами, 100 мкг через 7-8 недель - 10 -10тыс, 10, 10-10тыс.
Так что разброс большой, и на 7 день даже и рост у некоторых привитых наблюдался.
Примерно аналогичная картина и по другому участку РНК вируса (праймер на ядерный белок).
Мазки из носа- без достоверных отличий между группами, до 7 дня включительно- все выделяли до 1 млн копий. Авторы пишут, что они там заражали культуры, чтоб определить заразность выделений, определяя титр вируса, и вроде бы у привитых выделения уже не заражали после 2 дня- однако в методах я не нашла, как они это делали. Я б может и поверила на слово, но мне четко видна предвзятость, по тому как поданы данные, потому буду ориентироватсья на выделение вирусной РНК. Мазок, как и у людей.
И вирус был в носу у всех групп, включая привитых, до 7 дня. А по другому праймеру, так и до 2 недель, кое-что еще оставалось. И как минимум часть из опытных животных выделяла вируса больше, чем то количество, которым их заразили их (1 млн на мл выделяло, а заразили интраназально дозой меньшей на порядок : "The viral inoculum was administered as...1.25x10*5 PFU in 1mL intranasally (IN) in a volume of 0.5 mL into each nostril"). Значит потенциально - были заразными.
Так что авторы, конечно, старались и показывали, что привика 2 дозами 100 мкг, через 7-8 недель после бустерной прививки, защищает от заражения новым штаммом.
Только я этого не увидела- тк животные в опытных группах у них имели поражения в легких, воспалительные процессы там же, и выделяли вирус из носа до недели после заражения. В чем же защита состоит?
А если тяжести болезни достоверно между группами не отличались (иначе было б в статье), и вирус выделяется после инокуляции из дыхательных путей до 7 дней у привитых в том числе, в приличных количествах -
С моей колокольни, это показывает, что и заражение, и заболевание, при инфицировании другим штаммом у привитой обезьяны - есть.
Мне она не показалась убедительной. Во всех группах макаки заражались, и все показывали поражения в легких- от минимального до умеренного (включая и опыт, и контроль). Поскольку там данные смешанные и непонятные, их толком и не показали в статье (см ниже цитату).
Вируса выделялось меньше у тех, кого привили 2 дозами по 100мкг, и антител у них было гораздо больше, преимущественно. Но, в принципе, у них все макаки выздоравливали примерно через неделю.
У всех инфицированных было "легкое и среднее" поражение легких и не известно какое течение ковида. Предположу, что легкое.
Методы изложены скромно, а результаты порой слегка "притянуты".
Они определенно есть, о том, что иммунитет выработался, и как-то работает против нового штамма, но не так чтобы сильно выразительные (см на картину болезни, которая была примерно одинаковая у всех животных, без особой привязки к прививке и дозе).
The severity of inflammation, which ranged from minimal to moderate, was similar across lung samples from NHP that received vaccine in doses of 100 μ g x2, 30 μ g x2, or 30 μ g x1 (Figure S6). The inflammatory lesions in the lung were characterized by a mixture of lymphocytes, histiocytes and fewer polymorphonuclear cells associated with variably expanded alveolar capillaries, occasional areas of perivascular inflammation, and Type II pneumocyte hyperplasia.
Новый штамм B.1.351 у привитых нейтрализовался примернов 10 раз хуже, чем тот, от которого привили. Это видно на графике. Логично, и совпадает с данными на людях in vitro, только там при этом не пишут что "защищает хорошо", в отличие от авторов этой статьи, а высказывают сомнения.
Данные нейтрализации только по опыту; контроль не приведен- при том что у них у контрольных были антитела к S белку и РСЧ (от 10 до 1000 единиц). Меньше, чем у привитых, понятное дело. Но могли б и показать.
Далее- после прививки, антител было больше у тех обезьян, которые получили дозу не в 100, а в 30 мкг (максимальные значения). А разбросы там такие, что я лично достоверных различий по IgA не вижу даже с контролем. А именно IgA работает в слизитой, инактивируя вирус на месте проникновения и предовтращая заражение. Количество чувствительных Т-клеток, выделяющих разные цитокины, было определенно выше у привитых 2 дозами, но опять- разбросы большие. Достоверно (на вид) только для одной категории фолликулярныйх хелперов. И вот еще- не знаю, на сколько это хорошо, если становится много лимфоцитов, выделяющих цитокины, это такой момент, который лучше бы рассмотреть подробнее- а данных в цифрах нет, просто всю кучкой, и на графике.
Если смотреть непосредственно на выделение вируса из мазков у зараженных привитых макак (их заразили примерно 100 тыс. вирусных копий):
Бронхо-альвеолярная жидкость через 2, 4, 7 дней, копий на миллилитр (праймер на суперкапсид):
Не привитые- 100 тыс-10 млн , 10 тыс -10млн, 10-10млн.
привитые 1 дозой, через 3 месяца - 1 тыс- 1млн, 10- 10тыс, 10-10 тыс
привитые 2мя дозами, 30 мкг через 7-8 недель - 10 -100тыс, 10-10 тыс, 10-100тыс.
привитые 2мя дозами, 100 мкг через 7-8 недель - 10 -10тыс, 10, 10-10тыс.
Так что разброс большой, и на 7 день даже и рост у некоторых привитых наблюдался.
Примерно аналогичная картина и по другому участку РНК вируса (праймер на ядерный белок).
Мазки из носа- без достоверных отличий между группами, до 7 дня включительно- все выделяли до 1 млн копий. Авторы пишут, что они там заражали культуры, чтоб определить заразность выделений, определяя титр вируса, и вроде бы у привитых выделения уже не заражали после 2 дня- однако в методах я не нашла, как они это делали. Я б может и поверила на слово, но мне четко видна предвзятость, по тому как поданы данные, потому буду ориентироватсья на выделение вирусной РНК. Мазок, как и у людей.
И вирус был в носу у всех групп, включая привитых, до 7 дня. А по другому праймеру, так и до 2 недель, кое-что еще оставалось. И как минимум часть из опытных животных выделяла вируса больше, чем то количество, которым их заразили их (1 млн на мл выделяло, а заразили интраназально дозой меньшей на порядок : "The viral inoculum was administered as...1.25x10*5 PFU in 1mL intranasally (IN) in a volume of 0.5 mL into each nostril"). Значит потенциально - были заразными.
Так что авторы, конечно, старались и показывали, что привика 2 дозами 100 мкг, через 7-8 недель после бустерной прививки, защищает от заражения новым штаммом.
Только я этого не увидела- тк животные в опытных группах у них имели поражения в легких, воспалительные процессы там же, и выделяли вирус из носа до недели после заражения. В чем же защита состоит?
А если тяжести болезни достоверно между группами не отличались (иначе было б в статье), и вирус выделяется после инокуляции из дыхательных путей до 7 дней у привитых в том числе, в приличных количествах -
С моей колокольни, это показывает, что и заражение, и заболевание, при инфицировании другим штаммом у привитой обезьяны - есть.
![[community profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/community.png){kind=small}