Особенности ковидной пневмонии

[chuka_lis]

Статья в Нейче о том, что ковидная пневмония является персистирующим альвеолитом, при котором основным источником нарастающего и распространяющегося воспаления являются зараженные коронавирусом легочные макрофаги, которые продуцируют вещества для привлечения лимфоцитов и моноцитов в легкие. Т-лимфоциты, в свою очередь, вырабытвают вещества,  еще больше подстегиваюшие макрофаги к продукции хемокинов, и круг замыкается все возрастающей отечностью и разрушениями в легких.
Эта же статья была  и есть в "препринте" на bioRxiv .
При других видах пневмонии, в бронхо-альвеолярной жидкости больных на ИВЛ преобладают нейтрофилы,  считают авторы. Для ковида- это преимущественно Т лимфоциты (хелперы и киллеры), а так же моноциты и макрофаги. Только треть больнвъ имела так же и нейтрофилы. Так что механизм воспалительной реакции в  легких  при ковиде другой, чем при иных вирусных и тем более бактериальных пневмониях.
У 67% тяжелых ковидных больных коронавирус реплицировался в макрофагах. 
Чем ближе человек был к  "выздоровлению", тем меньше обнаруживалось вируса в макрофагах.
Вирус обнаруживался преимущестенно в резидентных макрофагах, или в альвеолярных,  в разных их субпопуляциях- в том числе в тех,  которые "путешествуют", и так же, и в молодых, привлеченных к дифференциации. В то время как ткань легких "истощалась" на резидентные макрофаги (я так понимаю, погибали), в альвеолярной жидкости было все больше "свежих",  привлеченных отовсюду, и незрелых в том числе, и моноцитов.
Конечно, вирус был и в легочном эпителии, кроме макрофагов.
Количество вирусных транскриптомов в макрофагах коррелировало с количеством привлеченных Т лимфоцитов, продуцирующих гамма-интерферон, С- реактивным белком, и тяжестью течения болезни. Больших количеств интерлейкина 6 не обнаружено.
Важно, считают авторы, и то, что ковидная пневмония- сравнительно медленная, симптомы и поражения нарастают постепенно, к моменту симптомов и тем более тяжелых обычно поражена уже большая часть легких, хотя и не вся поражена сильно.
Замкнутый круг между активностью Т лимфоцитов и пораженных макрофагов продолжается до тех пор, пока не исчезает вирус.
Касательно путей заражения макрофагов- авторы считают, что возможны 3 варианта:
1) фагоцитоз вирусов и материала зараженных им клеток
2) непосредственное заражение макрофагов вирусом через пока еще не известный механизм
3) АЗУ- когда макрофаги заражаютсся вирусом в присутствии антител к вирусу.

Our data represent the earliest sampling of the alveolar space of patients with COVID-19 pneumonia reported to date [12,22]. It is possible to use these data to speculate about early events that lead to pneumonia in patients with SARS-CoV-2 infection (Figure 5e). Strong evidence suggests SARS-CoV-2 initially infects and replicates in epithelial cells in the nasopharynx, which express relatively high levels of ACE2in comparison with epithelial cells in airways or the distal lung [23,24]. There the virus replicates and escapes clearance by suppressing type I interferon responses [25–27]and broadly disrupting protein translation [28]. Whether by progressive movement distally in the tracheobronchial tree or via aspiration of nasopharyngeal contents, some virus gains access to the distal alveolar space. In the alveolar space, we confirm that SARS-CoV-2 infects alveolar epithelial cells and alveolar macrophages [27]. Alveolar macrophages might be infected with SARS-CoV-2 by 1) phagocytosis of infected epithelial cells, 2) via direct infection, as was shown for SARS-CoV and MERS-CoV [15,16]or 3) through other mechanisms, such as antibody mediated enhancement as was shown for SARS-CoV [17,29]. Indeed, it is estimated that ~90% of adults have antibodies against one of four major seasonal coronaviruses [30], and antibodies cross-reacting with SARS-CoV-2 might facilitate viral entry into alveolar macrophages. While tissue-resident alveolar macrophages are poor antigen-presenting cells and do not migrate to lymph nodes to participate in conversion of naive T cells into effector T cells [31], a low level of antigen presentation by alveolar macrophages in the alveolar space might be sufficient to drive activation of pre-existing memory T cells that target endemic seasonal coronaviruses, but cross-react with SARS-CoV-2. Existence of such cross-reactive memory T cells has been reported for SARS-CoV [32]and, recently, SARS-CoV-2 [33–36]. This mechanism might explain the epidemiology of SARS-CoV-2, which disproportionately affects elderly individuals, while children and young adults often have only mild symptoms, despite having viral load in upper airways compatible to adults [37,38]. Children and young individuals have fewer encounters with seasonal coronaviruses during their lifetime than elderly individuals and therefore would have fewer cross-reactive antibodies or memory T cells. we readily detected IFNγ production by T cells. This supports a model where infection and activation of tissue-resident alveolar macrophages with SARS-CoV-2, followed by antigen presentation to cross-reactive or SARS-CoV-2-specific T cells, leads to a delayed interferon response. This in turn amplifies the inflammatory response by recruiting proinflammatory monocyte-derived macrophages, as has been suggested from animal models of SARS-CoV infection [40]. Interestingly, in agreement with our observation that the inflammatory environment in the lung during severe COVID-19 is characterized by the paucity of neutrophils, we found that alveolar macrophages produced chemokines preferentially driving recruitment of T cells and monocytes, but not neutrophils. Our results also explain the slow progression of SARS-CoV-2 pneumonia relative to other respiratory viruses, most notably influenza A. Specifically, the time from the onset of symptoms to respiratory failure in patients with SARS-CoV-2 infection is 5–9 days, compared with 1–3 days or even less in patients with influenza A infection[4]. Consistent with a slower course, the duration of illness is longer in patients with severe SARS-CoV-2 infection. While both viruses might gain access to the distal lung by similar mechanisms, the sialic acid residues that serve as receptors for influenza A are abundantly expressed in alveolar type 2 cells [23]. In contrast, single cell RNA-Seq atlases of the human lung and sm-FISH studies of the normal lung show that only a small number of alveolar epithelial cells express ACE2[23,24]. Thus, while influenza A would infect large numbers of cells causing widespread injury, rapid viral replication and robust antiviral responses, infection by SARS-CoV-2 is likely to lead to more localized areas of infection. These more localized areas of infection and injury are consistent with radiographic patterns of early COVID-19, and the presence of discrete radiographic abnormalities in asymptomatic COVID-19 patients [41]. Because tissue-resident alveolar macrophages have limited motility [42], the uptake and persistence of SARS-CoV-2-infected alveolar macrophages would not be predicted to spread the virus to adjacent lung regions. However, recruited monocyte-derived alveolar macrophages, which we found can also harbor replicating SARS-CoV-2, are typically more numerous, and could conceivably spread the virus to adjacent alveoli. In each new area of infection, positive feedback loops between alveolar macrophages harboring the virus and activated T cells could promote ongoing injury and systemic inflammation. This model would also explain the heterogeneity we observed in alveolar macrophages recovered from the same individual. Different stages of SARS-CoV-2 infection might be spatially localized to subsegmental regions such that the BAL procedure samples alveoli in various stages of infection.