Неудача нафамостата

В клиническом испытании проверили как работает  препарат нафамостат для лечения осложненного ковида (когда есть пневмония). Опытной группе пациентов в рандомизированном  контролируемом трейле  вводили преапарт внутривенно, а второй группе ( сходной по возрасту, полу, тяжести ковида (нужна кислородная поддержка и "матовое стекло") и хроническим болезням), контрольной, было предложено "обычное"  в таких случаях симптоматическое лечение.
Выбор пал на нафамостат как препарат от ковида, тк он является антикоагулянтом,  ингибитором сериновой протеазы (transmembrane  protease  serine  2  (TMPRSS2), и потенциально обладает противовирусным эфектом, включая от коронавируса САРС2. Во всяком случае " в пробирке" он показывал заметный эффект.
Увы, надежы на него не поправдались.
У группы больных, которая получала лечение препаратом (continuous  infusion  at  a  dose  of  0.2  mg/kg/hr  through  a  dedicated  intravenous  cannula), в течении 7 дней, некоторые покзатели были хуже, чем при "стандартном лечении".
Наблюдалось больше ковидных осложнений (78% вс 57% в контроле). Один пациент из опытной группы во время лечения получил легочную тромбоэмболию, другой ишемический инстульт. Опытная группа  имела дольшее время пребывания  в госпитале, и ей нужно было больше дней на кислороде (+2 дня).
Был выше уровень креатинина, Д-димера, очень высокие уровни калия в крови.. Воспалителные маркеры, иммуно-клеточные нарушения, уровни вируса были  примерно одинаковые. Несмотря на продемонстрированные (по сравнению с контролем) антифибринолитические свойства,  тромбоэласометрия не показала антикоагуляционного эффекта у пациентов при лечении ковида нафамостатом. Потому авторы склоняются к мысли, что препарат скорее сработал как про-тромботик (хотя уровни антитромбина и протеина С были выше у тех кто лечился нафамостатом).
Фармакокинетика показала что в крови ковидных больных препарат очень быстро деградирует на нерабочие компоненты.
И в опытной и  в контрольной группе умерло от ковида в госпитале по 3 пациента.
Так что, согласно выводам исследователей- у госпитализивраонных с ковидным пневмонитов пациентов нафамостат не показал ни противовоспалительной, ни антивирусной (показатели вирусной нагурзки вобоих группах не отличались, одинаково снижаясь за веремя лечения в госпитале), ни антикоагулятной активности, и продемонстрировал побочки (гиперкалиемия).

( Read more... )

Особенности антител

На модерновскую прививку и после ковида.
Methods: The epitopes and pathways of escape for Spike-specific antibodies in individuals with diverse infection and vaccination history were profiled using Phage-DMS. Principal component analysis was performed to identify regions of antibody binding along the Spike protein that differentiate the samples from one another. Within these epitope regions we determined potential escape mutations by comparing antibody binding of peptides containing wildtype residues versus peptides containing a mutant residue. Results: Individuals with mild infection had antibodies that bound to epitopes in the S2 subunit within the fusion peptide and heptad-repeat regions, whereas vaccinated individuals had antibodies that additionally bound to epitopes in the N- and C-terminal domains of the S1 subunit, a pattern that was also observed in individuals with severe disease due to infection. Epitope binding appeared to change over time after vaccination, but other covariates such as mRNA vaccine dose, mRNA vaccine type, and age did not affect antibody binding to these epitopes. Vaccination induced a relatively uniform escape profile across individuals for some epitopes, whereas there was much more variation in escape pathways in in mildly infected individuals. In the case of antibodies targeting the fusion peptide region, which was a common response to both infection and vaccination, the escape profile after infection was not altered by subsequent vaccination. Conclusions: The finding that SARS-CoV-2 mRNA vaccination resulted in binding to additional epitopes beyond what was seen after infection suggests protection could vary depending on the route of exposure to Spike antigen. The relatively conserved escape pathways to vaccine-induced antibodies relative to infection-induced antibodies suggests that if escape variants emerge, they may be readily selected for across vaccinated individuals. Given that the majority of people will be first exposed to Spike via vaccination and not infection, this work has implications for predicting the selection of immune escape variants at a population level.