Jan. 16th, 2016

chuka_lis: (lotus)
Какие же на современном этапе развития медицины у нас есть лекарства, чтобы бороться с лихорадкой Эбола?
Есть несколько препаратов (преимущественно экспериментальных), и несколько подходов, с различной степенью эффективности.

Многоoбещающие препараты -

GS-5734, вещество,  представляющее собой нуклеотидный аналог, производимоей фарм-компанией Гилеад (США), сначала показало хороший результат  " в пробирке" (в культуре)-
GS-5734 was discovered as part of Gilead’s program to screen compounds in its libraries for activity against a range of potential emerging viruses, including Ebola. In collaboration with the Centers for Disease Control and Prevention (CDC) and the United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases (USAMRIID), the company identified GS-5734 in vitro activity against the Ebola virus.
а затем прекрасно себя зарекомендовало в экспериментах на макаках -100% инфицированных лихорадкой Эбола обезьян вылечились после приема этого препарата на 3 день. Компания "отчиталась" об этом в октябре 2015 года "Gilead Sciences, Inc. (NASDAQ:GILD) today confirmed that the company fulfilled a request for compassionate access to GS-5734, a novel nucleotide analogue in development for the potential treatment of Ebola Virus Disease (EVD)";
так же лондонская пациентка получила это лекарство и выздоровела. Эта компания занимается разработкой противовирусных препаратов "исторически", выпустила на рынок лекарства от гриппа, СПИДа, гепатита. Компания планирует проводить первую стадию клинических испытаний  препарата (общей безопасности и фармакокинетики для человека). Надежда на хороший препарат есть, хотя, как видим, это очень раннее лечение, "при первых симптомах".


Зидмапп (Zmapp) - представляющий из себя смесь трёх моноклональных антител против вируса, производимых 2мя лабораториями- 2 антитела the Public Health Agency of Canada's National Microbiology Laboratory (NML),  и третье- and the third at the U.S. Army Medical Research Institute of Infectious Diseases; the cocktail was optimized by Dr. Gary Kobinger, the recently-departed branch chief of the NML and is undergoing further development under license by Mapp Biopharmaceutical.
с 27 февраля 2015  они вроде бы проходят клинические испытания в США и Либерии. Эти иммуноглобулины помогли 2мамериканским врачам, заразившимся вирусом в ходе спасательной миссии в Африке, но оказались бессильны в борьбе за жизнь либерианского доктора и испанского пастора (это из того, что известно публике). То, что их исследования продолжа.тся, обнадеживает- значит, они пока перспективны. Однако, этот коктейль из антибиотиков является чоень дорогой штукой и проивзодство нескольких "доз" его занимает продолжительное время.

Препарат BCX4413,  РНК ингибитор РНК-полимеразы,
has demonstrated broad-spectrum activity in vitro against more than 20 RNA viruses in nine different families, including filoviruses, togaviruses, bunyaviruses, arenaviruses, paramyxoviruses, coronaviruses and flaviviruses. BioCryst is developing BCX4430 in collaboration with U.S. Government Agencies following the Animal Rule regulatory pathway. BioCryst is developing BCX4430 in collaboration with U.S. Government Agencies
который разрабатывает компания BioCryst из Северной Каролины, США, the Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) within the U.S. Department of Health and Human Services' Office of the Assistant Secretary for Preparedness and Response (ASPR) has awarded BioCryst a contract for the continued development of BCX4430 as a potential treatment for diseases caused by RNA pathogens, including filoviruses.
- еще одна надежда.
Клинические испытания первой фазы  начались в декабре 2014 года, по результатам пока не отчитались, хотя предполагали в конце 2015го, но на обезьянах (не человекообразных) препарат себя зарекомендовал хорошо.

Препараты и способы, которые показали спорную эффективность, тоже есть.
Разумеется,  отчасти эта эффектиность является спорной потому, что  не было проведено  "заранее" масштабных научных исследований и испытаний, как из-за высокой опасности вируса, так и из-за экономической  бесперспективности подобных разработок  (так было актуально до последней эпидемии, когда лихорадка Эбола и прочие филовирусные заболевания изредка поражали жителей Африки,  исконно бедных стран).
Да, не смотря на то, что вирус лихорадки Эбола является высокосмертельным, лекарство от него было не то чтобы востребовано на медрынке.
Потому, когда случилась беда, использовали "то, что под рукою", с переменным успехом.
И что же было под рукою?

Как известно, в Африке  многие лечатся от СПИДа, потому лекарства борьбы с ВИЧ там есть.
Lamivudine , Ламивудин- антиретровирусный препарат,  нуклеозидный аналог ингибитора обратной транскриптазы (это чтоб РНК переводить в формат ДНК, чтоб вирус мог "работать" в клетке), был использован либерийским врачом, чтобы спасать своих пациентов,  и из 15 принимавших  ламивудин, выжило 13, в то время как в среднем болезнь уносила жизни более чем полвины заболевших.
Dr. Gorbee Logan reasoned that the two viruses, Ebola and HIV, share some similarities in the way they replicate and spread throughout the body.He told CNN in September of 2014 that he'd given the drug to 15 Ebola patients and all but two survived -- this during a time when 70% of Ebola patients were dying in West Africa.
Но, ВОЗ не приняла в расчет его успехи, по какой-то причине,The world's leading experts on Ebola dismissed Logan's experience. About six weeks after CNN's story, WHO issued a statement that "lamivudine has no antiviral activity against [Ebola] and should therefore not be administered for the treatment of Ebola."
В одной из лабораторий попытались проверить эффективность ламивудина против вируса  ин витро - с негативным результатом. Далее, другая группа попыталась доказать его активность ин витро и преуспела в этом, однако ВОЗ опять таки отнеслось скептически,  эксперты заявили, что, дескать, в таком случае, можно и гомеопатией и змеиным ядом лечить.
История какая-то темноватая, непрозрачная, и, похоже, там какие-то  подводные течения, затрагивающие чьи-то интересы, либо  научных  или медицинских "школ", либо финансовых потоков:

"Stephen McCarthy, a graduate student in the department of laboratory medicine and pathobiology at the University of Toronto. Last spring, McCarthy tried lamivudine in the lab and found that it worked against the Ebola virus. Since he didn't have access to one of the world's few top-level biosafety labs, he had to use a toned-down version of the virus that wasn't infectious and wouldn't get humans sick.

Experts at the NIH and WHO were skeptical of McCarthy's findings, since he didn't use the actual Ebola virus but McCarthy was not deterred.

He and his supervisor, Donald Branch, managed to secure access to Canada's BSL-4 lab, where infectious Ebola can be used. Their new study, published Monday in PLOS Neglected Tropical Diseases, suggests that lamivudine does work against Ebola in the laboratory.

Their study found the drug works even better when paired with another HIV medication, called AZT, or with interferon beta, used to treat multiple sclerosis. The combination of all three drugs was the most effective against Ebola.

The study was co-authored by Thomas Hoenen, an NIH virologist who specializes in hemorrhagic fever viruses such as Ebola, and by Gary Kobinger, a widely respected Ebola researcher who led the animal research on Zmapp.

But leaders at the WHO and NIH were unenthusiastic, because not only did lamivudine not work in the NIH's lab, it also didn't work when they gave it to 12 guinea pigs infected with Ebola. In science, as a general rule, animal studies trump lab studies, but the NIH researchers themselves called their animal work "a small pilot study."

McCarthy said he still thinks lamivudine is worth further study, especially since it's inexpensive, already available in Africa, and has been used safely for decades.

He added that as an HIV researcher, he doesn't understand why authorities continue to study single drugs, rather than combinations. "The greatest success in HIV therapy is combination therapy. No one in HIV would give one drug," he said.

But Hensley and Friede say in their opinion there's no reason at this point to continue studying lamivudine. Friede puts lamivudine in the same category as countless other Ebola "remedies" that people latched onto during the horrific outbreak.

"If we should do further studies on lamivudine, then we should also have done them on homeopathy and snake venom and ozone injections," he said.

я с его заявлением (McCarthy), пожалуй, соглашусь.

Далее, например, противогриппозный и противолихорадочный Фавиправир (Favipiravir), Т-705 или Авиган, дериват пиразинкарбоксамида, производства Toyama Chemical Японии. Он показал себя эффективным против вируса желтой лихорадки, лихорадки Западного Нила, Долины Рифта, энтеровируса ( заболевание ног -рта), альфамирусов, буньявирусов,
флавивирусов, аренавирусов - то есть, довольно широкой группы РНК содержащих вирусов. так почему б не попробовать бороться с филовирусами, тоже РНК? Механизм его работы- тоже блокировка вирусной РНК-зависимосй РНК полимеразы (как и  BCX4413).
На мышиной модели он себя неплохо показал,  возможно, помог выздороветь французской медсестре, но клинические испытания, проведенные во время вспышки лихорадки Эбола в Гвинее, показали, что у пациентов с лихорадкой средней тяжести и тяжелых, эффекта сниженяи смертности нет. Впрочем, некоторое снижение смертности было в группе "легких" пациентов, или тех, кто начал лечиться пораньше.

Так же, есть  еще несколько лекарств,  которые, возможно, эффективны.
 есть статья 2012 года, где описаны потенциальные подходы к лечению геморрагических лихорадок, включая Эбола:
Viral hemorrhagic fevers: advancing the level of treatment
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3325866/

далее,  это
интерферон (interferons) -
Исследования показали, что интерферон препятствует, нарушает  воспроивзедение и размножение вируса Эбола (впрочем, и ряда других возбудителей болезней- тоже, работа унего такая, стимулировать иммунный ответ и  бороться таким образом с врагами), потому у вируса выработалась специальная система блокировки сигналов зараженной клетки на выработку интерферона (и довольно успешно защищается).
"a protein called Ebola Viral Protein 24 (eVP24) stops the interferon-based signals from ramping up immune defenses. With the body's first response disabled, the virus is free to mass produce itself and trigger the too-large immune response that damages organs and often becomes deadly as part of Ebola virus disease (EVD)."
Так вот,   в итоге интерферон не вырыбатывается, борьба с вирусом запаздывает, он размножается, пока не убивает своего хозяина. Если добавить интерферона извне, шансы побороть инфекцию растут.
В связи  соп соледней эпидемией лихорадки, учеными были  задействованы попытки по использованию интерферона в лечении, и на данном этапе, на сколько известно, результаты по 9 больным обрабатываются и готовятся к публикации.
есть еще
FGI-106 - противо-РНКвирусный препарат широкого спектра действия (bunyavirus, flavivirus and filovirus families), показал эффективность против возбудителей различных геморрагических лихорадок (Денге, Конго-Крымской, Долины Рифта, Хантавирусной). Был опробован на мышиной модели против вируса Эбола как профилактическое и лечебное средство. Но на сколько дело  в исследованиях далее- не известно. Вероятно, финансы запели романсы, так как работа про Эбола- 2009 года, до вспышки. Кроме того,  даже на мышах, это был скорее профилактических препарат, так как лечить начинали через 1 день после инфицирования.
Кроме того,
Есть опубликованные данные, что пациенты, заболевшие лихорадкой Эбола, которые принимали противомалярийный препарат  Артезунат-амодиаквин (Artesunate/Аmodiaquine), препарат группы артемизинов, выживали чаще, чем пациенты, принимавшие другие противомалярийные препараты.
Это тоже, "полевой опыт", так как многие симптомы лихорадки Эбола похожи на малярию в тяжелой форме, то, пока не сделали анализ и не пришли результаты, больные  могли получать противомалярийное лечение  (впрочем, малярия у них вполне могла быть сама  по себе, это Африка, где высокий процент заболевших малярией).
Однако, с уверенностью сказать,  помогал ли этот препарат, или  другие препараты усугубляли картину, нельзя. Шанс же, что артемизин эффективен не только против паразитов крови, но и против РНК-вирусов, есть. было бы неплохо, если бы  как то продолжили исследования в этой области.

Я, кроме того, считаю, что вполне вероятна помощь от донорской крови или плазмы, полученных от переболевших. Они содержат антитела против вируса ( поликлональные), которые могут работать против возбудителя в кровеносной системе и тканях реципиента.

Разумеется, должна быть совместимость по группе крови, и, наверняка играет роль степень поражения, тяжесть течения заболевания у реципиента, как, собственно, и титр антител в крови донора.
Много факторов, которые играют роль  в эффективности. Потому, никаких гарантий.
 И этот способ был использован в ряде случаев, в попытках спасти заболевших, правда, в итогом 50/50.
В США  был отмечен успех:
Infusing an Ebola patient with blood products from an Ebola survivor was a treatment that met with great fanfare and publicity in the United States. Dr. Kent Brantley, the first American Ebola patient, received a transfusion from a Liberian boy, and then donated his own plasma to at least four others: fellow charity worker Dr. Rick Sacra, Dallas nurses Nina Pham and Amber Vinson, and NBC videographer Ashoka Mukpo. Another charity worker, Nancy Writebol, donated her plasma to Dr. Craig Spencer in New York City.
Однако англйиские исследования  данных по 84 больным показали неэффективность:
New England Journal of Medicine, which looked at 84 patients who received plasma donations, found it didn't help save lives.

American doctors treating patients in the U.S. all said they could not attribute the recovery of their patients to a single or combination of treatments, and would never know what worked. That several Americans survived after receiving plasma is generally chalked up to the fact that their disease was caught early and they were kept well hydrated, a key factor in surviving Ebola.

 тут, впрочем, та же загвоздка, что и с Зид маппом (моноклональные антитела)- он тоже помог не всем, эффективность лечения зависит от стадии и тяжести поражения.

Кроме того, возможно, комбинации противовирусных препаратов разной напрвленности могут оказаться эффективны,  так что  надежды   получить эффективное средство борьбы- есть.

и, в конце,
 что пока считается не эффективным в лечении и предотвращении лихорадки Эбола
Бринцидофовир Brincidofovir- противовирусных препарат, эффективный в отношении ДНК вирусов,  оказался эффективным в 1 случая заражения и неэффективным во втором,  но, в итоге, в средине 2015 были начаты клинические испытания второй фазы в Либерии, к сожалению,  то есть к счастью, там эпидемия ка краз подошла к концу, и  больных не оказалось, затем попытались довести  в Сьерра Леоне, однако производитель счел неэффективным тратить средства и  прекратил испытания. Впрочем, там была своя "непрозрачная история".

Mukpo, the NBC camerman, was given Brincidofovir. The experimental drug has worked for some patients with various viral infections, but a study on brincidofovir and Ebola ended abruptly last year.Chimerix, the U.S. company that makes it, withdrew its drug from the trial without clearly explaining why, according to Martin Friede, who leads the World Health Organization's coordination of Ebola treatment research.The cancellation of the much-heralded study was "embarrassing," Friede said. But he added that it taught the research world a lesson: Don't start studies with human beings based on thin evidence that the drug might work. "The trials were started based on a single piece of data, and one piece of data isn't sufficient," he said.

ТКМ-Эбола, показавший результаты в моделях, разрешенный ко второй фазе клинчиеских испытаний, в Африке, но показавший себя неэффективным для лечени ялюдей ввиду чего испытания прекратили.
TKM-Ebola is an experimental antiviral drug for Ebola disease being developed by Arbutus Biopharma (Former name: Tekmira Pharmaceuticals Corp.) in Vancouver, Canada. It was formerly known as Ebola-SNALP
ДжейК-05 китайского производства, JK-05 is a broad-spectrum antiviral drug developed by the Chinese company Sihuan Pharmaceutical along with the Chinese Academy of Military Medical Sciences.

Триазавирин Triazavirin российского производства (пока только исследуется  на потенциальную эффективность против клещевого энцефалита, лихрадки Ласса, лихорадки Эбола)
chuka_lis: (lotus)
Наткнулась в новостях на информацию сначала о том, что в 1 фазе клинических испытаний нового лекарства "от невроза и деперссии" во Франции здоровый волонтер превратился в "овоща", а еще 5ро попали в больницу,  и у них велика вероятность последующих инвалидностей, а потом про то, как психиатр из Джорджии так лечил своих пациентов, что 36 померли,  и из них 12- от  того, что приняли в больших дозах лекарство, выписанное врачом.  Разумеется,  есть шанс что  они самостоятельно решили выпить несколько доз,  все такb от большого здоровья у психиатра не лечатся, но то, что их аж 12, наталкивает на мысль, что есть вероятность прописанной высокой дозы лекарственного вещества, с чем их больные организмы не справились.
Так что такой урожайный день. Волосы дыбом.

Случай во Франции, конечно, из ряда вон,  жалко волонтеров, но были и посерьезнее дела в 2006 году, которые в итоге, усовершенствовали  что подготовку фарм-компаниями  разрабатываемых препаратов к клиническим испытаниям (это для всех был звоночек), что системы рекомендаций и законов от контролирующих органов.  Хотя все это, наверное, уже витало в воздухе, и по хорошему можно было обойтись без трагедий, чтобы внедрить подобные новшества ( 22 штуки, по заключению работы комиссии).
Вкратце- немецкая компания приготовила высокоспецифичное лекарство  TGN1412  (ТАБ08 в дальнейшем) на основе моноклональных гибридных антител, функционирующих как агонисты специфических рецепторов Т лимфоцитов, которые являются регуляторными клетками иммунной системы.   В теории, после воздействия этого иммуномодулятора, происходит неспецифическая устойчивая активация  и размножение Т лимфоцитов, а они уж регулируют то чего там вышло из строя. Препарат показал хорошо себя  в пробирке, на нескольких животных моделях, и, исходя из предположений об его перспективности и исходных экспериментальных данных, представляющих его безопасным, TeGenero Immuno Therapeutics назначили клинические испытания, в Лондоне.
8 здоровых испытуемых,  из которых 2  -на плацебо. Слегка нарушили протокол, введя лекарство не с 2 часовым перерывом, а всем почти сразу в  течении 20 минут, последнему- уже тогда, когда было видно, что первому получившему совсем плохо. Потому что лекарство действовать стало сразу и очень мощно, вызвав цитокиновый шторм, в результате которого все испытуемые оказались в реанимации, спустя время, у них отказали многие органы, были серьезные сбои в иммунитете, выйти из больницы они смогли только через месяц, в прицнипе, с перспективой продолжающихся серьезных заболеваний имумнной системы  и всего, что может быть с ней связано (например, аутоиммуные или новообразования, или ранняя смерть), кроме 1го,  "человека-слона", у которого раздуло голову, и который в результате этой иммунной атаки внутри самого себя лишился пальцев рук и ног, задержавшегося там на подольше.
Разумеется, начались серьезные разборки на всех уровнях, и оказалось, что не смотря на очень большую проведенную работу,  разработчики нескольких "ворон" словили; вероятно, спеша и (или)  выдавая желаемое за действительное, или экономя.
Здесь статья, с разбором причин случившегося, кроме того, что представлено в вики.  Там же и о провале 2 фазы испытания лекарства от гепатита, фиалуридина, ввиду того что неверно были выбраны животные модели и не проведены хронические исследования ( понятный грех, это ведь денежки, растрату которых желательно минимизировать).  Всего теоретически не предскажешь,  и даже  мозговые штурмы не всегда могут помочь.  Кроме того, охватить исследованиями все желательные области,  что по безопасности, что по фармакокинетике, токсикологии, лечебным эффектам, не по силам никакой компании, потому все ограничиваются рациональным набором методов и моделей, позволяющих уцепить самое "яркое", и руководствуются стандартами, рекомендациями, пожеланиями  агенств (организаций),  позволяющим выйти лекарству  на рынок ( или процедуре в практику).
В россии,  это Минздрав, в США- FDA, U.S. Food and Drug Administration; в Англии - Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA).
Конечно, компания, до того как выйти на клинические испытания, угрохивает огромные средства в разработку и тестирования препарата, а клинические испытания стоят еще в разы дороже,  и если клинические испытания  сворачиваются, да еще так ужасно, то, все исследования и потраченные средства- считай, ушли в никуда. Германская фирма обанкротилась и закрылась, впрочем, российская компания перекупила права на препарат и предполагает этот иммуномодулятор  испытывать, и внедрять в 100 раз меньшей дозе.
Впрочем, если в россии что и произойдет во время испытаний (или произошло, предполагалось проводить в 2015), то, думаю, никто особо об этом не узнает. Иммуномодулятор в самом деле выглядит перспективным; главное найти такой способ лечения чтоб было не как гильотина от головной боли.

Profile

chuka_lis: (Default)
chuka_lis

October 2017

S M T W T F S
1 2 3 45 6 7
8 9 10 1112 1314
15 161718192021
22232425262728
293031    

Most Popular Tags

Style Credit

Expand Cut Tags

No cut tags
Page generated Oct. 16th, 2017 09:50 pm
Powered by Dreamwidth Studios